早期預(yù)測CAR-T細(xì)胞治療反應(yīng)的新生物標(biāo)志物

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-01-12 09:31:00【大中小】

摘要：MedUni維也納研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種用于CAR-T細(xì)胞治療臨床反應(yīng)的高效生物標(biāo)志物，描述了優(yōu)化使用這種新型療法治療淋巴瘤的先決條件。目前的發(fā)現(xiàn)是朝著優(yōu)化這種有前景的治療方法邁出的重要一步。這項研究的結(jié)果最近發(fā)表在頂級雜志《Frontiers in Immunology》上。

MedUni維也納研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種用于CAR-T細(xì)胞治療臨床反應(yīng)的高效生物標(biāo)志物，描述了優(yōu)化使用這種新型療法治療淋巴瘤的先決條件。目前的發(fā)現(xiàn)是朝著優(yōu)化這種有前景的治療方法邁出的重要一步。這項研究的結(jié)果最近發(fā)表在頂級雜志《Frontiers in Immunology》上。

圖1 研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種用于CAR-T細(xì)胞治療臨床反應(yīng)的高效生物標(biāo)志物（圖源：[1]）

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)最常見的形式。現(xiàn)在5年存活率在55%到64%之間。然而，早期復(fù)發(fā)或?qū)β?lián)合抗體化療無反應(yīng)的患者預(yù)后更差。

近年來，一種新的、非常有效的治療方式出現(xiàn)了:CAR-T細(xì)胞。在這種療法中，人體自身的淋巴細(xì)胞被提取，并配備了淋巴癌細(xì)胞特異性的嵌合T細(xì)胞受體(CAR =嵌合抗原受體)，擴增后返回患者體內(nèi)。由于嵌合T細(xì)胞受體的表達，T細(xì)胞被轉(zhuǎn)化為殺傷細(xì)胞，在最好的情況下，永遠(yuǎn)消除患者體內(nèi)的淋巴癌細(xì)胞。盡管這種療法在CAR-T細(xì)胞對淋巴瘤細(xì)胞有反應(yīng)時非常有效并能使患者長期存活;不幸的是，它并不是對所有患者都有效。

在他們的臨床研究中，科學(xué)家們從CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生的起點開始:患者自身T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)的性質(zhì)。在這個過程中，他們發(fā)現(xiàn)淋巴瘤患者通常缺乏T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少癥)。由于淋巴細(xì)胞減少通常伴隨著“耗盡”T細(xì)胞的增加，本研究開始測量這些細(xì)胞的數(shù)量。事實上，在一部分患者中，精疲力盡的T細(xì)胞顯著增加。這種耗盡的T細(xì)胞通常只在患有慢性炎癥的患者中發(fā)現(xiàn)。

根據(jù)這些觀察，由Nina Worel(輸血醫(yī)學(xué))和Ulrich Jäger(血液學(xué))領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊與Winfried Pickl的團隊(免疫學(xué)研究所)合作，創(chuàng)建了將患者分為對CAR-T細(xì)胞治療反應(yīng)概率高和低的患者組的基礎(chǔ)。

圖2 健康對照者、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者和CART細(xì)胞治療接受者的PB中白細(xì)胞群的分布（圖源：[1]）

研究負(fù)責(zé)人Winfried Pickl說:“我們的研究表明，T細(xì)胞的性質(zhì)對CAR-T細(xì)胞的產(chǎn)生有多么重要，在相當(dāng)一部分患者中可以發(fā)現(xiàn)，耗盡的T細(xì)胞對后續(xù)的CAR-T細(xì)胞治療構(gòu)成了一個問題。我們對被用作CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)起始材料的不同耗盡T細(xì)胞的作用模式的觀察表明，分化程度對CAR-T細(xì)胞直接殺死癌細(xì)胞沒有負(fù)面影響，但它確實對白血病細(xì)胞依賴的生長和CAR-T細(xì)胞的因子生產(chǎn)有負(fù)面影響。這表明耗盡的CD27^negCD28^neg-CAR-T細(xì)胞可能無法在患者體內(nèi)存活更長的時間，這可能會限制它們的長期療效。”

總而言之，Pickl指出:“白細(xì)胞分離時CD3^posCD27^negCD28^neg-T細(xì)胞的低分化(耗盡)代表了一種新的血液生物標(biāo)志物，甚至可以在CAR-T細(xì)胞開始生產(chǎn)和輸注之前使用，并預(yù)測患者對CAR-T細(xì)胞治療的反應(yīng)。在CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)開始之前從白細(xì)胞分離產(chǎn)品中去除這種細(xì)胞可以顯著提高治療的成功率，即使在初始情況不佳的患者中也是如此。”

參考資料：

[1] The frequency of differentiated CD3+CD27-CD28- T cells predicts response to CART cell therapy in diffuse large B-cell lymphoma