《自然》突破性成果：解決mRNA疫苗的不足之處

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-04-22 13:15:00【大中小】

摘要：研究人員描述了一種提高基于mrna的治療效率的新機(jī)制。

來自華沙國際分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所（IIMCB）的研究人員描述了一種提高基于mRNA的治療效率的新機(jī)制。研究結(jié)果將有助于開發(fā)針對(duì)癌癥和傳染病的新療法。科學(xué)實(shí)驗(yàn)是在IIMCB進(jìn)行的，但華沙大學(xué)物理系和生物系、華沙醫(yī)科大學(xué)以及波蘭科學(xué)院生物化學(xué)和生物物理研究所的合作者也作出了重要貢獻(xiàn)。

“mRNA疫苗在控制大流行的傳播方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。然而，mRNA本身是一種異常不穩(wěn)定的分子。這不會(huì)影響治療的安全性，但會(huì)限制其有效性——例如，縮短作用時(shí)間。在mRNA的穩(wěn)定性中，一個(gè)特別重要的作用是由其所謂的poly(A) tail發(fā)揮的。在我們的研究中，我們檢查了這些局限性，”來自華沙國際分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所RNA生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室ERA主席小組的Andrzej Dziembowski教授說，他是該研究的主要作者之一。

圖1 TENT5A的再腺苷酸化增強(qiáng)SARS-CoV-2 mRNA疫苗的療效

他的團(tuán)隊(duì)分析了在大流行期間廣泛使用的抗COVID-19疫苗Comirnaty和Spikevax。兩者的運(yùn)作方式相似：它們含有mRNA分子，攜帶產(chǎn)生S蛋白的指令，S蛋白存在于SARS-CoV-2冠狀病毒表面。

“疫苗中存在的mRNA就像我們細(xì)胞中的天然mRNA一樣起作用。肌肉注射后，疫苗的mRNA到達(dá)免疫細(xì)胞，產(chǎn)生S蛋白。我們的身體學(xué)會(huì)了識(shí)別它。因此，如果我們以后遇到真正的病毒，我們的生物體將做好反應(yīng)和預(yù)防疾病的準(zhǔn)備，”IIMCB和華沙大學(xué)的Seweryn Mroczek博士說。

正如研究人員解釋的那樣，每個(gè)mRNA分子的末端都有一個(gè)poly(a)尾巴。它對(duì)mRNA的穩(wěn)定性和有效的蛋白質(zhì)生產(chǎn)至關(guān)重要。“我們決定仔細(xì)觀察這些尾巴，我們想了解poly(A)尾巴在疫苗作用過程中是如何變化的，”Seweryn Mroczek博士總結(jié)道。

研究人員使用了稱為納米孔測序的現(xiàn)代技術(shù)，該技術(shù)允許直接讀取疫苗mRNA分子的序列，包括poly(A)尾部。

“我們創(chuàng)建了專門的軟件來分析來自治療性mRNA分子的測序數(shù)據(jù)，重點(diǎn)關(guān)注聚(A)尾部代謝，”Andrzej Dziembowski教授研究小組的paweowkrawczyk博士補(bǔ)充說，他負(fù)責(zé)計(jì)算方法。

TENT5A - mRNA的時(shí)間機(jī)器

來自華沙國際分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所的一組波蘭研究人員與來自奧霍塔校區(qū)其他研究單位的科學(xué)家合作。這個(gè)位于華沙的科學(xué)中心擁有波蘭一些最著名的研究機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)。該團(tuán)隊(duì)是世界上第一個(gè)描述酶TENT5A在延長治療性mRNA分子的前述多聚(A)尾部中的關(guān)鍵作用的團(tuán)隊(duì)。到目前為止，人們認(rèn)為mRNA治療藥物的聚(A)尾只能縮短。延長它就像翻轉(zhuǎn)沙漏一樣——它‘贏得’了額外的時(shí)間，讓mRNA在細(xì)胞中發(fā)揮更長的作用”。

TENT5A酶自然存在于我們身體的某些細(xì)胞中。它的作用是為mRNA的poly(A)尾部添加構(gòu)建塊。

Krawczyk博士解釋說：“我們已經(jīng)證明，TENT5A使mRNA分子更穩(wěn)定，能夠更持久、更有效地產(chǎn)生抗原——觸發(fā)人體免疫反應(yīng)的物質(zhì)。”

“迄今為止，人們對(duì)TENT5A酶穩(wěn)定mRNA分子的機(jī)制知之甚少，但它是普遍存在的。它具有巨大的醫(yī)學(xué)潛力，因?yàn)槟壳罢趯?duì)mRNA作為治療藥物的各種應(yīng)用進(jìn)行廣泛的研究，”Dziembowski教授補(bǔ)充說。

圖2 mRNA-1273的DRS揭示了模型細(xì)胞系中CCR4-NOT介導(dǎo)的poly（A）尾部動(dòng)力學(xué)

巨噬細(xì)胞——疫苗有效性的關(guān)鍵

這項(xiàng)研究還使研究人員了解了哪種類型的細(xì)胞在mRNA疫苗的作用中起著最重要的作用。科學(xué)家已經(jīng)證明這些是巨噬細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞負(fù)責(zé)捕獲和中和“入侵者”。注射疫苗后，巨噬細(xì)胞遷移到注射部位，吸收特殊脂質(zhì)分子攜帶的mRNA，隨后產(chǎn)生其中編碼的抗原。

IIMCB RNA生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Seweryn Mroczek博士說：“在我們研究的早期階段，我們已經(jīng)觀察到巨噬細(xì)胞中的聚(A)尾是延長的，但當(dāng)時(shí)我們并沒有意識(shí)到這些細(xì)胞有多重要。在研究過程中，我們證明巨噬細(xì)胞中缺乏TENT5A會(huì)降低疫苗的效力，”Mroczek博士總結(jié)道。

來自華沙國際分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究人員強(qiáng)調(diào)，盡管在《自然》雜志上描述了突破性的發(fā)現(xiàn)，但關(guān)于mRNA代謝的知識(shí)仍然需要更深入的了解。Andrzej Dziembowski教授說：“在波蘭科學(xué)基金資助的虛擬研究所的未來研究中，我們計(jì)劃利用我們的發(fā)現(xiàn)開發(fā)改進(jìn)的基于mrna的藥物。”

正如IIMCB的研究人員所強(qiáng)調(diào)的那樣，如果沒有所有團(tuán)隊(duì)成員的奉獻(xiàn)精神和技能，這篇論文就不可能發(fā)表在《自然》雜志上。科學(xué)實(shí)驗(yàn)是在IIMCB進(jìn)行的，但華沙大學(xué)、華沙醫(yī)科大學(xué)和波蘭科學(xué)院生物化學(xué)和生物物理研究所的合作者也做出了重要貢獻(xiàn)。

這是21世紀(jì)第一本這樣的論文

《自然》被認(rèn)為是世界上最負(fù)盛名的科學(xué)雜志。它也是最古老的學(xué)校之一，成立于1869年。該期刊在多學(xué)科出版物中具有最高的影響因子。

“我們?cè)凇蹲匀弧飞习l(fā)表文章的道路漫長而充滿挑戰(zhàn)。我們?cè)诖罅餍衅陂g，即2021年年中開始了該項(xiàng)目的工作。在2022年12月提交第一版文章后，我們多次被要求提供額外的數(shù)據(jù)并修改稿件。我們特別自豪的是，這是21世紀(jì)由波蘭科學(xué)機(jī)構(gòu)獨(dú)家開發(fā)的生命科學(xué)領(lǐng)域的第一篇發(fā)表在《自然》雜志上的文章，”Andrzej Dziembowski教授回憶道。

研究結(jié)果還激發(fā)了一個(gè)創(chuàng)新教育項(xiàng)目的創(chuàng)建。在2025/2026學(xué)年，華沙大學(xué)醫(yī)學(xué)院將推出一個(gè)新的碩士學(xué)位課程——生物治療學(xué)。國際分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所是該項(xiàng)目的聯(lián)合創(chuàng)始人之一。它將培養(yǎng)未來的生物技術(shù)、生物藥物和基于mrna的治療方面的專業(yè)人員。

參考資料

[1] Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines