Nature Cancer：腫瘤細(xì)胞分泌的EV-DNA作為一種“危險(xiǎn)”信號(hào)，促進(jìn)抗轉(zhuǎn)移性免疫反應(yīng)
摘要：根據(jù)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，由腫瘤細(xì)胞分泌的特殊包裝DNA可以引發(fā)免疫反應(yīng)，抑制腫瘤向肝臟的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。
根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心和韓國(guó)延世大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，由腫瘤細(xì)胞分泌的特殊包裝DNA可以引發(fā)免疫反應(yīng)，抑制腫瘤向肝臟的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。這一發(fā)現(xiàn)提高了對(duì)癌癥進(jìn)展和抗癌免疫的科學(xué)認(rèn)識(shí)，并可能產(chǎn)生新的臨床工具來評(píng)估和降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。
在12月3日發(fā)表在《自然癌癥》雜志上的這項(xiàng)研究中，研究人員檢查了癌細(xì)胞分泌的被稱為細(xì)胞外囊泡（EVs）的小膠囊包裝的短鏈DNA。所有細(xì)胞都利用EV分泌蛋白質(zhì)、DNA和其他分子，腫瘤細(xì)胞是特別活躍的EV分泌者。這些ev包裝分子的生物學(xué)功能仍在探索中，但在這種情況下，研究人員發(fā)現(xiàn)，在各種癌癥類型中，腫瘤細(xì)胞分泌的EV-DNA作為一種“危險(xiǎn)”信號(hào)，激活肝臟中的抗腫瘤反應(yīng)，降低肝臟轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。
圖1 EV-DNA的獨(dú)特結(jié)構(gòu)配置啟動(dòng)庫(kù)普弗細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，以防止轉(zhuǎn)移進(jìn)展“最初，我們假設(shè)更多的腫瘤EV-DNA意味著更糟糕的預(yù)后，但我們驚訝地發(fā)現(xiàn)相反，”研究的資深作者David Lyden博士說。
該研究的其他共同作者是延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授Han Sang Kim博士，和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Yael David和Jacqueline Bromberg。這項(xiàng)研究的第一作者是助理研究員Inbal Wortzel博士。
Lyden博士及其同事在先前的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞從整個(gè)基因組中分泌EV-DNA片段，包括與癌癥相關(guān)的突變片段。在這項(xiàng)新研究中，他們對(duì)腫瘤EV-DNA進(jìn)行了更全面的研究，并在早期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了一些意想不到的東西。
Wortzel博士說：“我們?cè)僭O(shè)這種DNA是以‘裸’鏈的形式存在，但我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，它主要是包裹在一種叫做組蛋白的支持蛋白上，就像在染色體上一樣。”
在David博士實(shí)驗(yàn)室的幫助下，研究人員確定這些組蛋白有一組獨(dú)特的修飾，暗示EV-DNA具有特定的信號(hào)功能。
研究小組還確定了幾個(gè)有助于調(diào)節(jié)EV-DNA包裝的基因，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)其中一個(gè)基因APAF1缺失時(shí)，腫瘤細(xì)胞分泌的EV-DNA數(shù)量急劇減少。
圖2 EV-DNA來源于基因組DNA
Lyden博士及其同事最近的其他研究表明，癌細(xì)胞可以分泌ev包裝的蛋白質(zhì)和脂肪酸，使肝臟更適合轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)展。因此，研究小組懷疑腫瘤分泌的EV-DNA也會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移。然而，在胰腺癌和結(jié)直腸癌動(dòng)物模型中，提高腫瘤EV-DNA水平可降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，而通過基因缺失APAF1降低腫瘤EV-DNA水平可大大提高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。
“我們還發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者中，與那些EV-DNA水平較高的患者相比，那些在診斷時(shí)腫瘤中EV-DNA水平較低的患者更有可能在以后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，”Kim博士說。
研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤EV-DNA被稱為庫(kù)普弗細(xì)胞的肝臟駐留免疫細(xì)胞所吸收，這些細(xì)胞受到EV-DNA損傷標(biāo)記的刺激，組織免疫細(xì)胞簇，抵抗肝轉(zhuǎn)移。
“這是一種以前從未被描述過的腫瘤抑制機(jī)制，我們認(rèn)為，通過分泌更少的EV-DNA，可以關(guān)閉它的癌癥有更好的擴(kuò)散機(jī)會(huì)，”Wortzel博士說。
研究人員現(xiàn)在希望開發(fā)一種基于EV-DNA的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后測(cè)試，以及一種疫苗樣療法，以增強(qiáng)腫瘤EV-DNA信號(hào)傳導(dǎo)并抑制早期癌癥患者的轉(zhuǎn)移。
參考資料
[1] Unique structural configuration of EV-DNA primes Kupffer cell-mediated antitumor immunity to prevent metastatic progression
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