Nature Cancer：腫瘤細胞分泌的EV-DNA作為一種“危險”信號，促進抗轉移性免疫反應

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-12-06 14:01:00【大中小】

摘要：根據研究人員領導的一項研究，由腫瘤細胞分泌的特殊包裝DNA可以引發免疫反應，抑制腫瘤向肝臟的轉移擴散。

根據威爾康奈爾醫學院、紀念斯隆凱特琳癌癥中心和韓國延世大學的研究人員領導的一項研究，由腫瘤細胞分泌的特殊包裝DNA可以引發免疫反應，抑制腫瘤向肝臟的轉移擴散。這一發現提高了對癌癥進展和抗癌免疫的科學認識，并可能產生新的臨床工具來評估和降低轉移風險。

在12月3日發表在《自然癌癥》雜志上的這項研究中，研究人員檢查了癌細胞分泌的被稱為細胞外囊泡（EVs）的小膠囊包裝的短鏈DNA。所有細胞都利用EV分泌蛋白質、DNA和其他分子，腫瘤細胞是特別活躍的EV分泌者。這些ev包裝分子的生物學功能仍在探索中，但在這種情況下，研究人員發現，在各種癌癥類型中，腫瘤細胞分泌的EV-DNA作為一種“危險”信號，激活肝臟中的抗腫瘤反應，降低肝臟轉移的風險。

圖1 EV-DNA的獨特結構配置啟動庫普弗細胞介導的抗腫瘤免疫，以防止轉移進展

“最初，我們假設更多的腫瘤EV-DNA意味著更糟糕的預后，但我們驚訝地發現相反，”研究的資深作者David Lyden博士說。

該研究的其他共同作者是延世大學醫學院副教授Han Sang Kim博士，和紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Yael David和Jacqueline Bromberg。這項研究的第一作者是助理研究員Inbal Wortzel博士。

Lyden博士及其同事在先前的研究中發現，腫瘤細胞從整個基因組中分泌EV-DNA片段，包括與癌癥相關的突變片段。在這項新研究中，他們對腫瘤EV-DNA進行了更全面的研究，并在早期實驗中發現了一些意想不到的東西。

Wortzel博士說：“我們曾假設這種DNA是以‘裸’鏈的形式存在，但我們驚訝地發現，它主要是包裹在一種叫做組蛋白的支持蛋白上，就像在染色體上一樣。”

在David博士實驗室的幫助下，研究人員確定這些組蛋白有一組獨特的修飾，暗示EV-DNA具有特定的信號功能。

研究小組還確定了幾個有助于調節EV-DNA包裝的基因，并發現當其中一個基因APAF1缺失時，腫瘤細胞分泌的EV-DNA數量急劇減少。

圖2 EV-DNA來源于基因組DNA

Lyden博士及其同事最近的其他研究表明，癌細胞可以分泌ev包裝的蛋白質和脂肪酸，使肝臟更適合轉移性腫瘤的發展。因此，研究小組懷疑腫瘤分泌的EV-DNA也會促進轉移。然而，在胰腺癌和結直腸癌動物模型中，提高腫瘤EV-DNA水平可降低轉移風險，而通過基因缺失APAF1降低腫瘤EV-DNA水平可大大提高轉移風險。

“我們還發現，在結直腸癌患者中，與那些EV-DNA水平較高的患者相比，那些在診斷時腫瘤中EV-DNA水平較低的患者更有可能在以后發生肝轉移，”Kim博士說。

研究人員發現，腫瘤EV-DNA被稱為庫普弗細胞的肝臟駐留免疫細胞所吸收，這些細胞受到EV-DNA損傷標記的刺激，組織免疫細胞簇，抵抗肝轉移。

“這是一種以前從未被描述過的腫瘤抑制機制，我們認為，通過分泌更少的EV-DNA，可以關閉它的癌癥有更好的擴散機會，”Wortzel博士說。

研究人員現在希望開發一種基于EV-DNA的轉移風險預后測試，以及一種疫苗樣療法，以增強腫瘤EV-DNA信號傳導并抑制早期癌癥患者的轉移。

參考資料

[1] Unique structural configuration of EV-DNA primes Kupffer cell-mediated antitumor immunity to prevent metastatic progression