科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了引發(fā)帕金森病的隱藏RNA結(jié)構(gòu)

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-11-29 15:55:00【大中小】

摘要：研究人員已經(jīng)確定，G-四聯(lián)體在神經(jīng)退行性疾病中促進有害蛋白質(zhì)的聚集。

研究人員已經(jīng)確定，G-四聯(lián)體在神經(jīng)退行性疾病中促進有害蛋白質(zhì)的聚集。用5-ALA阻斷G4s可以阻止小鼠的帕金森樣癥狀，這為早期疾病干預(yù)提供了一條有希望的途徑。

熊本大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了有害蛋白質(zhì)聚集體形成背后的突破性機制，這些蛋白質(zhì)聚集體會導(dǎo)致帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。

圖1 RNA G-四聯(lián)體形成支架促進神經(jīng)病理性的α-突觸核蛋白聚集

由Norifumi Shioda教授和Yasushi Yabuki副教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組首次發(fā)現(xiàn)，一種名為G-四重復(fù)合物（G4s）的獨特RNA結(jié)構(gòu)在促進α-突觸核蛋白（一種與神經(jīng)變性相關(guān)的蛋白質(zhì)）的聚集中起著核心作用。通過證明抑制G4組裝可能潛在地阻止突觸核蛋白病的發(fā)生，這一發(fā)現(xiàn)將G4定位為這些疾病早期干預(yù)的有希望的靶點。

在健康狀態(tài)下，α-突觸核蛋白通常調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能。然而，在神經(jīng)退行性疾病中，它聚集在一起，導(dǎo)致細胞損傷和運動癥狀。

研究人員發(fā)現(xiàn)G4s，一種響應(yīng)細胞壓力形成的四鏈RNA結(jié)構(gòu)，具有促進α-突觸核蛋白聚集的“支架”功能。經(jīng)常在壓力下出現(xiàn)的鈣水平升高，觸發(fā)G4組裝，然后吸引α-突觸核蛋白，將其轉(zhuǎn)化為有害的，易于聚集的狀態(tài)。

圖2 rG4s引發(fā)αSyn溶膠-凝膠相變

一種新的干預(yù)：5-ALA治療

該團隊更進一步，展示了一種防止這一過程的新方法。他們使用5-氨基乙酰丙酸（5-ALA），一種阻斷G4形成的化合物，來模擬表現(xiàn)出帕金森樣癥狀的小鼠。令人印象深刻的是，5-ALA治療不僅可以阻止α-突觸核蛋白聚集，還可以阻止運動癥狀的進展，這是針對早期神經(jīng)變性的潛在治療的一個有希望的跡象。

這一突破可以通過專注于G4調(diào)節(jié)來顯著推進針對神經(jīng)退行性疾病的治療。由于G4s也與阿爾茨海默病等其他疾病有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)可能會將此類治療的影響擴大到帕金森病之外。這些發(fā)現(xiàn)也為預(yù)防神經(jīng)退化和提高老年人生活質(zhì)量的策略提供了新的思路。

參考資料

[1] “RNA G-quadruplexes form scaffolds that promote neuropathological α-synuclein aggregation” by Kazuya Matsuo, Sefan Asamitsu, Kohei Maeda, Hiroyoshi Suzuki, Kosuke Kawakubo, Ginji Komiya, Kenta Kudo, Yusuke Sakai, Karin Hori, Susumu Ikenoshita, Shingo Usuki, Shiori Funahashi, Hideki Oizumi, Atsushi Takeda, Yasushi Kawata, Tomohiro Mizobata, Norifumi Shioda and Yasushi Yabuki, 18 October 2024, Cell.