Science：轉移RNA調節信使RNA的降解

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-11-25 15:32:00【大中小】

摘要：研究人員的一項新研究表明，轉移RNA （tRNA）在調節這些指令在細胞中持續的時間方面也起著關鍵作用。

德克薩斯大學西南醫學中心研究人員的一項新研究表明，轉移RNA （tRNA）是一種以讀取構建蛋白指令而聞名的遺傳分子，在調節這些指令在細胞中持續的時間方面也起著關鍵作用。發表在《Science》雜志上的這一發現，擴大了對信使RNA （mRNA）降解時間的理解，信使RNA是控制基因活動的重要機制，最終可能有可能導致肥胖、癌癥和其他健康狀況的新療法。

“我們的工作揭示了tRNA在控制mRNA穩定性和將mRNA序列與其衰減速率聯系起來方面的基本作用，”德克薩斯大學西南分校分子生物學教授、霍華德休斯醫學研究所研究員Joshua T. Mendell醫學博士說。Mendell博士與生物物理學副教授Jan P. Erzberger博士和分子生物學助理講師朱曉強博士共同領導了這項研究。

圖1 特異性tRNA通過募集CCR4-NOT復合物翻譯核糖體來促進mRNA衰變

Mendell博士解釋說，每種mRNA轉錄物在細胞中持續多久，對于決定每種蛋白質的合成量至關重要，而蛋白質的合成量反過來又影響細胞的功能。例如，mRNA疫苗——就像全世界數十億人為預防導致COVID-19的病毒而接種的疫苗一樣——當mRNA長時間存在時，效果最好，導致細胞繼續大量產生蛋白質，為免疫系統的攻擊做好準備。相反，產生編輯DNA蛋白質的mRNA，如可以糾正遺傳錯誤的CRISPR蛋白，需要在完成任務后立即移除，這樣健康的DNA就不會受到錯誤的傷害。

盡管已知一種名為CCR4-NOT的分子復合物在降解mRNA中起著核心作用，但CCR4-NOT如何在人類細胞中被招募到特定的mRNA中尚不清楚。

為了回答這個問題，Mendell實驗室和Erzberger實驗室——這兩個實驗室使用互補的方法研究RNA生物學的不同方面——共同努力。研究小組一起開始鑒定人類細胞中與CCR4-NOT復合物最密切相關的mRNA。

Erzberger博士說：“我們發現，這些mRNA在指令或密碼子方面高度富集，這些指令或密碼子告訴細胞將氨基酸精氨酸添加到編碼的蛋白質中。”

圖2 P位點tRNA控制CCR4-NOT復合物向翻譯核糖體的募集

曾在Erzberger實驗室工作的高級研發科學家Victor Emmanuel Cruz博士在UTSW的冷凍電鏡設備中進行了結構研究，證實了當合成蛋白質（稱為核糖體）的細胞機器遇到三種特殊精氨酸密碼子之一時，識別這些密碼子的tRNA招募CCR4-NOT復合物開始mRNA降解過程。當研究人員對mRNA進行突變，使其不再編碼精氨酸，或者對tRNA進行突變，使其不能招募CCR4-NOT時，通常會被降解的mRNA反而在細胞中持續存在，并產生了更多的蛋白質。

研究人員發現，產生線粒體（細胞中產生能量的細胞器）部分蛋白質的mRNA最有可能具有誘導衰變的精氨酸密碼子。因此，識別精氨酸密碼子的tRNA損害CCR4-NOT的募集會導致細胞線粒體的豐度和活性增加。

Mendell博士說，由于線粒體mRNA受到這種新發現的降解信號的影響最為嚴重，研究人員最終可能能夠利用這種機制來治療某些遺傳性線粒體疾病，以及線粒體在其中發揮關鍵作用的其他疾病，如肥胖和癌癥。

參考資料

[1] Specific tRNAs promote mRNA decay by recruiting the CCR4-NOT complex to translating ribosomes


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