Science Advances：高爾基體越多，T細(xì)胞就越健壯，就越能抗癌！
摘要：研究人員在研究減少抗癌t細(xì)胞耗竭的方法時(shí)發(fā)現(xiàn)，高爾基體可以作為一種簡(jiǎn)單的標(biāo)記物——高爾基體越多，細(xì)胞就越健壯。
高爾基體修飾、分類和包裝蛋白質(zhì)，將其送到最終目的地，無論是在細(xì)胞內(nèi)還是在細(xì)胞外。
這是一項(xiàng)核心功能，但在癌癥免疫學(xué)的背景下很少被研究，特別是與線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等其他細(xì)胞器相比。
圖1 H2S-Prdx4軸減輕高爾基體應(yīng)激，增強(qiáng)腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞免疫治療反應(yīng)“所以我們有興趣進(jìn)一步研究高爾基體。它顯然是一個(gè)重要的細(xì)胞器。它是如何改變的，或者它在t細(xì)胞對(duì)抗癌癥方面的作用是什么？”醫(yī)學(xué)博士Nathaniel Oberholtzer說。
事實(shí)證明，高爾基體的健康功能與t細(xì)胞殺滅癌細(xì)胞的能力有很大關(guān)系。了解信號(hào)軸如何減輕高爾基應(yīng)激，使其正常工作，為研究人員提供了一個(gè)可能的新的治療靶點(diǎn)，以增強(qiáng)t細(xì)胞。不僅如此，Oberholtzer的研究還表明，高爾基體可以作為一種生物標(biāo)志物來選擇最強(qiáng)的t細(xì)胞進(jìn)行免疫治療。
Oberholtzer作為第一作者，Mehrotra作為資深作者，與霍林斯的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)一起在本月的《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上發(fā)表了這項(xiàng)研究。
t細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一部分，可以殺死癌細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞是一種經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室修飾的t細(xì)胞，它可以瞄準(zhǔn)個(gè)體癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)。CAR-T細(xì)胞是為每個(gè)病人定制的。
t細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞都可能在敵對(duì)的腫瘤微環(huán)境中被“耗盡”。梅羅特拉的實(shí)驗(yàn)室正在尋找增強(qiáng)這些細(xì)胞的方法，使它們能夠更長(zhǎng)時(shí)間地對(duì)抗癌癥。
Mehrotra說：“整個(gè)腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤本身有利，但對(duì)試圖進(jìn)入那里的其他細(xì)胞卻不利。”
就像人一樣，細(xì)胞也不斷地承受壓力——來自不平衡的生化反應(yīng)的壓力，以及來自移動(dòng)的機(jī)械壓力。瞬態(tài)應(yīng)力可以很好。通過鍛煉給肌肉施加壓力可以增強(qiáng)它們，對(duì)細(xì)胞的短暫壓力可以促使它們做出反應(yīng)，最終增強(qiáng)它們。
Mehrotra說：“但是如果這種壓力一直存在，就像在腫瘤微環(huán)境中一樣，細(xì)胞就會(huì)處于持續(xù)的壓力中，這將導(dǎo)致非常不同的表型和死亡。”
然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，用硫化氫處理高爾基體產(chǎn)生的t細(xì)胞可以承受更多的壓力。
“硫化氫是一種氣體信號(hào)分子，存在于幾乎所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型中。通常，它是不同細(xì)胞過程的副產(chǎn)品，但實(shí)際上它也被證明具有非常重要的信號(hào)作用，”Oberholtzer說。“它可以通過一種叫做巰基化的過程來修飾蛋白質(zhì)，在這種過程中，它可以修飾半胱氨酸殘基并改變它們的活性。”
圖2 H2S促進(jìn)中樞記憶（Tcm）抗腫瘤T細(xì)胞的產(chǎn)生
在這個(gè)項(xiàng)目中，Oberholtzer發(fā)現(xiàn)這種巰基化過程，在修飾高爾基體中一種名為Prdx4的蛋白質(zhì)時(shí)，在氧化環(huán)境中提供保護(hù)。
“當(dāng)腫瘤微環(huán)境對(duì)t細(xì)胞施加壓力時(shí)，高爾基體就會(huì)受到破壞或分裂，它基本上無法發(fā)揮作用。硫化氫可以防止這種破壞，”Oberholtzer說。
研究這種保護(hù)作用之后，研究人員更仔細(xì)地觀察了高爾基體本身。
Oberholtzer解釋說：“從本質(zhì)上講，如果你只是把高爾基體作為一個(gè)簡(jiǎn)單的標(biāo)記，如果t細(xì)胞有很多高爾基體而不是更少，那么那些有更多高爾基體的t細(xì)胞在殺死腫瘤細(xì)胞和控制腫瘤方面更加強(qiáng)大。”
利用霍林斯大學(xué)流式細(xì)胞術(shù)和細(xì)胞分選共享資源的細(xì)胞分選技術(shù)，研究人員根據(jù)t細(xì)胞中高爾基體的數(shù)量對(duì)它們進(jìn)行了分選。上面的30%被標(biāo)記為高爾基hi，下面的30%被標(biāo)記為高爾基lo。
“基本上，所有表達(dá)高爾基基因的細(xì)胞都有非常不同的表型。它們消耗較少，而且在控制腫瘤方面更有效。”
這項(xiàng)臨床前研究表明，將t細(xì)胞分為高爾基hi型和高爾基hi型，并只將高爾基hi型細(xì)胞重新輸注到患者體內(nèi)，將有更好的機(jī)會(huì)控制腫瘤。
Oberholtzer說：“現(xiàn)在，我們正在細(xì)胞治療中心做一些驗(yàn)證研究，以便有可能開始臨床試驗(yàn)，看看它是否也具有轉(zhuǎn)化能力。”
當(dāng)細(xì)胞中的所有細(xì)胞器由于腫瘤微環(huán)境而處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，還需要做更多的工作來了解高爾基應(yīng)激的作用。
參考資料
[1] H2S-Prdx4 axis mitigates Golgi stress to bolster tumor-reactive T cell immunotherapeutic response
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