Nature子刊發(fā)現(xiàn)了隱藏的RNA修復(fù)機(jī)制：一種前所未知的蛋白質(zhì)功能

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-04-26 15:57:00【大中小】

摘要：一種以前未被發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)的功能，在細(xì)胞應(yīng)激過程中對RNA修復(fù)很重要。。

核糖核酸(rna)是單鏈分子，在所有生物體的細(xì)胞中起著至關(guān)重要的作用。例如，作為我們基因的“轉(zhuǎn)錄本”，mRNA通過自己的序列攜帶制造蛋白質(zhì)的指令，參與了遺傳信息的翻譯。康斯坦茨大學(xué)(University of Konstanz)有機(jī)和細(xì)胞化學(xué)教授Andreas Marx解釋說:“為了在細(xì)胞中發(fā)揮不同的功能，RNA通常需要進(jìn)行化學(xué)修飾，或在受損后進(jìn)行修復(fù)。”

其中起作用的一種化學(xué)反應(yīng)是兩條RNA鏈在各自的兩端進(jìn)行三步連接(結(jié)扎)。這種反應(yīng)是由一種叫做RNA連接酶的特殊酶引發(fā)的，從病毒到真菌和植物，這種反應(yīng)存在于所有形式的生命中。在包括人類在內(nèi)的脊椎動(dòng)物中，這種RNA連接酶尚未被發(fā)現(xiàn)。來自康斯坦茨的一個(gè)跨學(xué)科研究小組現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了這種類型的第一個(gè)人類RNA連接酶：蛋白質(zhì)C12orf29。在細(xì)胞水平上，發(fā)表在《自然通訊》上的研究結(jié)果表明，這種酶具有抵抗細(xì)胞應(yīng)激的保護(hù)功能。

圖1 蛋白質(zhì)C12orf29具有抵抗細(xì)胞應(yīng)激的保護(hù)功能

“我們在對人類肺癌和腎細(xì)胞的廣泛研究中注意到C12orf29，我們在尋找具有特定化學(xué)特征的蛋白質(zhì)時(shí)使用了新的化學(xué)工具。它引起了我們的注意，因?yàn)樵谀侵埃藗冞€不知道這種蛋白質(zhì)的功能是什么，”因此，研究人員開發(fā)并使用了各種方案來純化和預(yù)測未開發(fā)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來追蹤其化學(xué)功能。因此，他們能夠證明最初只是一個(gè)合理的懷疑:C12orf29使用三磷酸腺苷(ATP)連接RNA鏈。

研究人員能夠詳細(xì)地展示這個(gè)過程遵循一個(gè)特征，從其他生命形式的其他RNA連接酶中已知的三步反應(yīng)模式。為了進(jìn)一步了解C12orf29在細(xì)胞水平上的功能，研究人員在闡明了化學(xué)機(jī)制后又進(jìn)一步研究了C12orf29。“我們使用CRISPR/Cas基因剪刀生成了一個(gè)人類腎細(xì)胞系，其中編碼C12orf29的基因被敲除。然后，我們能夠在不同的實(shí)驗(yàn)條件下將這些敲除(KO)細(xì)胞與‘正常’腎細(xì)胞進(jìn)行比較，”Marx解釋說。

特別是，當(dāng)用K維生素甲萘醌處理細(xì)胞時(shí)，KO細(xì)胞與具有功能性RNA連接酶的野生型細(xì)胞之間觀察到明顯的差異:相對低濃度的甲萘醌足以損傷KO細(xì)胞。相比之下，野生型細(xì)胞僅在明顯較高的濃度下受損。由于已知甲萘醌會(huì)引起氧化應(yīng)激，研究人員從這一結(jié)果中得出結(jié)論，C12orf29可以防止氧化細(xì)胞應(yīng)激。“我們假設(shè)以前隱藏的人類RNA修復(fù)機(jī)制是C12orf29生物學(xué)功能的基礎(chǔ)。我們現(xiàn)在需要在進(jìn)一步的研究中檢驗(yàn)這種機(jī)制，”Marx說。

這項(xiàng)研究是針對一種大腸桿菌菌株進(jìn)行的，這種細(xì)菌導(dǎo)致了大約80%的尿路感染，也是導(dǎo)致敗血癥的常見原因。臨床前試驗(yàn)證實(shí)了這一途徑在控制細(xì)菌感染中的作用。