不破不立？Science子刊揭示：遭遇致命打擊時，癌細胞如何“吃自己”求生

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-07-21 09:28:00【大中小】

細胞質(zhì)膜是包圍在細胞表面的一層極薄的膜，也是其生存和發(fā)展的“保護傘”。即使“豪橫”如癌細胞，質(zhì)膜受損也可能會帶來毀滅性的影響。目前，細胞已經(jīng)發(fā)展出高效快速的修復機制來重新封閉破損的細胞膜，如果能夠了解癌細胞如何從損傷中恢復的機制，或許將為癌癥治療帶來新的突破口。

近日，來自丹麥癌癥協(xié)會研究中心、哥本哈根大學以及南丹麥大學的研究人員在Science Advances發(fā)表了一篇題為Restructuring of the plasma membrane upon damage by LC3-associated macropinocytosis的研究報告，指出癌細胞能夠通過大型胞飲作用（macropinocytosis），“吃掉”細胞受損區(qū)域從而在危急關頭存活下來。值得注意的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種獨特的膜重組機制，這為人們抑制癌細胞的擴散、消滅腫瘤奠定了基礎。

DOI：10.1126/sciadv.abg1969

在進入正題前，需要先介紹一下與細胞損傷及修復有關的細胞自噬和大型胞飲作用。自噬一種普遍存在于大部分真核細胞中的再循環(huán)系統(tǒng)(recycling system)，能夠像“垃圾處理廠”一樣，將細胞內(nèi)受損的結構轉化為養(yǎng)分被回收利用。大型胞飲作用則是通過質(zhì)膜皺縮包裹內(nèi)吞物形成大囊泡完成的一種胞吞作用。

先前的研究表明，細胞質(zhì)膜的修復機制依賴于內(nèi)吞、胞吐及膜脫落機制等生物學過程，膜聯(lián)蛋白能夠通過一系列反應促進細胞受損處周圍的質(zhì)膜融合，從而暫時阻止細胞內(nèi)液體的流出。然而，在質(zhì)膜閉合后細胞如何重組受損質(zhì)膜，恢復細胞功能，仍然是未知數(shù)。那么，這個過程是否與細胞自噬有關呢？

為了揭開細胞修復的背后機制，研究人員使用消融激光造成人乳腺癌細胞MCF7 細胞及宮頸癌細胞HeLa 細胞損傷，結果發(fā)現(xiàn)，細胞能夠在20-30秒內(nèi)重新封閉，并且令人驚訝的是，細胞受損會造成膜褶皺，在此區(qū)域形成兩種與細胞自噬有關的蛋白質(zhì)囊泡：一種是源于質(zhì)膜受損區(qū)域、與早期內(nèi)吞作用相關的Rab5陽性大囊泡，大約在質(zhì)膜損傷后2-5分鐘左右開始形成；另一種是出現(xiàn)在修復區(qū)域的表達微管相關蛋白1輕鏈3（LC3，與自噬相關的蛋白質(zhì)）陽性小囊泡，在細胞受損8~10分鐘時形成。隨著時間的推移，兩種囊泡最終將在細胞修復區(qū)域共定位，并且似乎融合了。

質(zhì)膜受損后出現(xiàn)的LC3小囊泡

在質(zhì)膜受損處出現(xiàn)的Rab5大囊泡以及兩種囊泡共定位

這些在質(zhì)膜受損后形成的囊泡，究竟承載著怎樣的“使命”？為了探究這個問題，研究人員使用共聚焦延時成像對充滿了細胞外液的Rab5大囊泡的命運進行了跟蹤，觀察結果表明，這些囊泡后期會自發(fā)收縮，并且這種收縮似乎是受囊泡內(nèi)液體的排除驅(qū)動的。另外， LC3 陽性囊泡隨后似乎將與溶酶體融合，并通過溶酶體降解系統(tǒng)進一步內(nèi)化。

上述情況說明，細胞修復似乎離不開大型胞飲作用。為了驗證這一點，研究人員使用相關抑制劑處理了相關細胞，此時細胞修復進程收到顯著影響， LC3 陽性囊泡的形成急劇下降，說明巨胞飲作用在細胞受損后被激活并促進了質(zhì)膜重組，而LC3 囊泡則是為了響應囊泡內(nèi)化而觸發(fā)的。

簡而言之，經(jīng)過消融激光損傷的細胞，能夠?qū)⑼暾募毎だ胧軗p區(qū)域，從而在幾分鐘內(nèi)封閉細胞。隨后，細胞將通過大型胞飲作用將受損區(qū)域以囊泡的形式運送到細胞內(nèi)部進行“回收利用”，如果該過程被阻止，細胞將無法再修復損傷并死亡。

值得注意的是，在這項新研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)的質(zhì)膜修復過程是通過觸發(fā)先前未知非典型自噬過程實現(xiàn)的。通常，細胞自噬是由ULK1/ATG13/ WIPI2通路啟動，但是在這項研究中的細胞卻“不走尋常路”，并且該過程與高度依賴rubicon蛋白的非典型自噬——LC3相關自噬（LAP）類似，研究人員將這種新發(fā)現(xiàn)的非典型自噬過程稱為與LC3相關的大型胞飲作用（LAM）。

不僅僅是幫助受損細胞恢復，2020年 Nature Communications 上的一篇文章指出，大型胞飲作用還是腫瘤耐藥的重要原因，而阻斷該過程能夠恢復癌細胞對藥物的敏感性。

doi.org/10.1038/s41467-020-14928-3

總之，這項研究表明，細胞在受損后會觸發(fā)巨胞飲作用來“療傷”。該報告的通訊作者、丹麥癌癥協(xié)會研究中心的Stine Lauritzen Sønder說：“我們認為，癌細胞在質(zhì)膜受損后通過巨胞飲作用恢復的過程或許并不是終點，這可能只是應急措施，之后癌細胞或許進行更徹底的修復，而這或許能夠幫助我們發(fā)現(xiàn)癌細胞的另一個弱點，我們將繼續(xù)探索。”