摘要：位于紐約西奈山的伊坎醫(yī)學(xué)院、美國國家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心(NCATS)和其他機(jī)構(gòu)的科學(xué)家已經(jīng)逆轉(zhuǎn)了幾種危及生命的遺傳性神經(jīng)退行性疾病——溶酶體儲存障礙(lsd)——對患者細(xì)胞和小鼠的影響。該團(tuán)隊(duì)通過使用他們發(fā)現(xiàn)的能夠增加TRAP1活性的新化合物，恢復(fù)了線粒體和溶酶體的正常功能。

科學(xué)家們 在紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院國家轉(zhuǎn)化科學(xué)推進(jìn)中心(NCATS)和其他研究人員已經(jīng)逆轉(zhuǎn)了幾種危及生命的遺傳性神經(jīng)退行性疾病——溶酶體儲存障礙(lsd)在患者細(xì)胞和小鼠中的影響。

西奈山大學(xué)的Yiannis Ioannou博士和國家衛(wèi)生研究院NCATS的翻譯科學(xué)家Juan Marugan博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，通過使用他們發(fā)現(xiàn)的能夠增加TRAP1活性的新化合物，恢復(fù)了線粒體和溶酶體的正常功能。這種蛋白質(zhì)有助于細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的線粒體正常工作。

圖1 研究發(fā)現(xiàn)新化合物能夠增加TRAP1活性（圖源：[1]）

Ioannou博士是西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)和基因組科學(xué)教授。

lsd的特征是基因缺陷，阻止細(xì)胞的溶酶體分解和循環(huán)脂肪、糖和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致它們在器官中積聚，包括肝臟和大腦。這會導(dǎo)致線粒體故障，導(dǎo)致這些器官進(jìn)一步受損。

這項(xiàng)研究想要揭示什么?研究人員長期以來一直在尋找能夠影響溶酶體的藥物，試圖影響溶酶體儲存疾病。這是一種治療這些疾病的新方法。TRAP1活性的增加促進(jìn)了線粒體蛋白折疊，促進(jìn)了細(xì)胞的適當(dāng)平衡。這些一流分子激活線粒體中的TRAP1并減少溶酶體儲存疾病中的儲存。

研究結(jié)論:數(shù)據(jù)表明，線粒體TRAP1是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種疾病的一個(gè)潛在的新治療靶點(diǎn)。研究人員發(fā)現(xiàn)，trap1啟動了線粒體和溶酶體之間的“對話”，他們確定，這對恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)部平衡至關(guān)重要。研究人員指出，令人驚訝的是，當(dāng)TRAP1被激活時(shí)，會啟動級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致溶酶體儲存疾病中正常溶酶體功能的恢復(fù)。引起每一種溶酶體疾病的缺陷仍然存在，但這種串?dāng)_繞過了遺傳缺陷。研究小組表明，增加來自C1型尼曼-匹克病(LSD的一種)患者細(xì)胞中TRAP1的活性，可以糾正脂質(zhì)儲存紊亂，恢復(fù)正常膽固醇水平。此外，來自其他lsd(如Fabry, Farber和Wolman疾病)的患者細(xì)胞中TRAP1活性的增加也糾正了它們各自的脂質(zhì)儲存。(尼曼-匹克病C1型是一種罕見的遺傳性疾病，會影響人體在細(xì)胞內(nèi)代謝脂肪的能力。)

圖2 當(dāng)線粒體TRAP1(綠色)被激活時(shí)，來自尼曼-匹克病C1型細(xì)胞的脂質(zhì)填充溶酶體(紅色)被規(guī)范化（圖源：[1]）

為什么這項(xiàng)研究很重要?研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)可能會對其他有類似潛在病因的神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生影響，如帕金森氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥和阿爾茨海默氏癥。這項(xiàng)研究是如何進(jìn)行的?Ioannou博士和他的同事開發(fā)了一種測試方法來測量化合物對C1型尼曼-匹克病的影響。他們與Marugan博士和NCATS的科學(xué)家合作，利用NCATS的高通量篩選設(shè)備進(jìn)行測試，快速篩選數(shù)千種化合物。

他們發(fā)現(xiàn)，激活TRAP1的化合物使線粒體重新正常工作，并重啟溶酶體的循環(huán)能力，幫助減少溶酶體和細(xì)胞中的脂肪。研究人員對效果最好的化合物進(jìn)行了化學(xué)改良，并對其進(jìn)行了進(jìn)一步測試。

下一步:科學(xué)家們希望更多地了解這些化合物如何逆轉(zhuǎn)溶酶體儲存疾病的特征，這將有助于開發(fā)潛在的藥物治療。他們還計(jì)劃繼續(xù)提煉這些化合物，并在各種模型中檢驗(yàn)它們的影響，包括它們對更常見的神經(jīng)疾病如阿爾茨海默病和帕金森病的影響能力。

[1] Researchers Identify a Potential Path Against Inherited Neurological Disease