Cell出乎意料新發現：原來是這種“瀕死體驗”讓癌細胞惡化

來源：生物通作者：人氣：-發表時間：2022-09-05 10:21:00【大中小】

摘要：圣猶大兒童研究醫院的科學家們發現了一些癌細胞是如何在治療中存活下來并導致癌癥復發的，以及一種可能阻止這一過程的方法。

圣猶大兒童研究醫院的科學家們已經發現一些癌細胞是如何欺騙治療導致的細胞死亡的。在這種情況下，它們會持續存在并導致癌癥復發。這一發現可能成為通過抑制癌細胞獲得這些持久性特征來防止復發的藥物的基礎。

這一研究成果公布在Cell雜志上。

圖1 癌細胞是如何欺騙治療導致的細胞死亡（圖源：[1]）

治療后，有時癌癥復發，研究人員知道，一小部分癌細胞有時會產生耐藥性，并在治療后持續存在。這些“持續存在”的細胞可以重新構成同一種癌癥的一種更具侵襲性的形式。到目前為止，我們還不清楚這些細胞最初是如何轉變成持久性的。

免疫學系主任、通訊作者Doug Green博士說:“對于癌細胞來說，沒有殺死它們的東西會使它們更強。該領域已經開始認識到，僅僅是細胞凋亡(一種細胞死亡途徑)并不意味著它會死亡。我們在概念上的飛躍是，這種“near death experiences”可能是持久性細胞產生的原因。這是出乎意料的發現，就像找到了藏寶圖上的一塊你從來不知道已經丟失的東西，新的發現之路已經打開了。”

圖2 Halime Kalkavan博士和Doug Green博士（圖源：[1]）
圣猶大兒童研究醫院提供

瀕死體驗

許多治療癌癥的藥物都會引發細胞凋亡。圣猶大大學的研究人員發現，一個導致細胞凋亡的關鍵事件，即線粒體中細胞色素c蛋白的釋放，發生在持續細胞中。以前研究人員認為一旦細胞色素c被釋放到細胞中，細胞凋亡就無法停止。一些細胞在這一過程中存活下來的證據越來越多，但尚不清楚存活如何或為什么會導致更惡性的癌癥。

研究小組在實驗室中表明，這些持久性細胞確實開始凋亡，這種瀕死體驗是它們存活的關鍵。研究表明，細胞色素c的釋放啟動了另一個過程，可以覆蓋細胞死亡途徑。在這項研究中，科學家們發現，當細胞色素c被釋放時，持續細胞除了凋亡外，還激活了一種被稱為綜合應激反應的途徑。細胞通常使用應激反應途徑來檢測問題并修復它。在持續性細胞中，應激反應途徑停止細胞凋亡，并促進延長生存的基因表達。

Green說:“這種持續存在的現象是由參與線粒體凋亡途徑而不死亡的‘瀕死體驗’造成的。”“我們發現，持久細胞的生成需要一個過程，導致細胞色素c的釋放，但細胞不是凋亡，而是存活下來，成為持久細胞。實際上，這些細胞經歷了‘凋亡失敗’。”

同時促進存活和抑制凋亡也可能解釋為什么持久細胞對除用于治療癌癥的原始藥物外的其他治療產生耐藥性。雖然這些治療有不同的作用機制，但大多數藥物最終都會誘導細胞凋亡。由于凋亡被抑制，這些持久性細胞對癌癥治療有普遍的耐藥性。

圖3 瀕死性細胞色素C的釋放促成持久耐藥性細胞

潛在的藥物靶點

這項研究可以為通過干擾應激反應中的關鍵蛋白質來預防癌癥復發的藥物提供基礎。

在持續性細胞中，應激反應導致細胞內蛋白激活轉錄因子4 (ATF4)的增加。ATF4是應激反應的主要調節因子，導致促進細胞死亡的蛋白質的消除和促進生存的基因的上調。由ATF4引起的基因表達變化似乎對持久細胞至關重要。如果ATF4被敲除或抑制，癌細胞就無法抵抗最初的癌癥治療。當激活ATF4的蛋白質，血紅素調節抑制劑(HRI)被移除或抑制時，也會發生同樣的情況。

研究小組發現，在他們的持續細胞中受ATF4調控的基因在化療后存活的患者的癌細胞中也受到類似的調控，這表明這一過程發生在癌癥治療過程中。

持續形成的模式

研究人員提出了一個模型如何形成持久者。當癌癥受到促凋亡藥物的作用時，細胞色素c被釋放到細胞中。這就開始了細胞凋亡的過程。同時，HRI蛋白被細胞色素c激活，作為應激反應途徑的一部分。HRI反過來又導致更多ATF4表達。然后ATF4將細胞從死亡狀態變為存活狀態。研究人員能夠證明，他們人工誘導的持續細胞比原始癌細胞更具攻擊性，在小鼠模型中形成更多的菌落，與復發性腫瘤的轉移性質相匹配。

參考資料：

[1]Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells