《Cell》各種形式癡呆具有哪些相同以及獨(dú)特的分子標(biāo)記

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-09-13 10:22:00【大中小】

摘要：研究人員首次發(fā)現(xiàn)了與退化相關(guān)的“分子標(biāo)記”

研究人員首次發(fā)現(xiàn)了與退化相關(guān)的“分子標(biāo)記”——細(xì)胞及其基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中可觀察到的變化——這些標(biāo)記在影響大腦不同區(qū)域的幾種形式的癡呆癥中是共有的。重要的是，加州大學(xué)洛杉磯分校領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)表在《Cell》雜志上，還確定了不同形式的癡呆癥的特異性標(biāo)記，這些綜合發(fā)現(xiàn)代表了在尋找病因、治療和治愈方面的潛在范式轉(zhuǎn)變。

“這項(xiàng)工作為神經(jīng)退行性變的機(jī)制提供了新的見解，并為治療方法的發(fā)展確定了新的候選途徑，”資深和通訊作者Daniel Geschwind博士說。

圖1 單細(xì)胞基因組學(xué)揭示癡呆癥的交叉疾病和疾病特異性途徑

以前的研究一次只關(guān)注一種疾病。這些研究被稱為病例對照研究，它們將“患病”細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)行比較，通常只關(guān)注大腦的一個(gè)區(qū)域。但在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們還觀察了三種不同形式的癡呆癥的分子變化，這些癡呆癥可能涉及“tau病理學(xué)”，即在不同疾病的脆弱區(qū)域中異常tau蛋白的積累。

他們對超過100萬個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞基因組分析，以確定三種相關(guān)疾病中不同的和共享的分子標(biāo)記:阿爾茨海默病、額顳葉癡呆(FTD)和進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)。除了驗(yàn)證先前在阿爾茨海默氏癥中觀察到的變化之外，他們還確定了幾十種細(xì)胞類型，這些細(xì)胞類型的變化在多種癡呆癥中是共同的，還有幾種細(xì)胞類型的疾病變化是特定于一種疾病的，其中許多以前沒有被發(fā)現(xiàn)。

加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學(xué)院人類遺傳學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)教授，加州大學(xué)洛杉磯分校健康中心精確健康研究所所長Daniel Geschwind醫(yī)學(xué)博士說:“不同的情況有不同的退化模式。我們認(rèn)為，除了典型的病例對照比較外，對不同疾病的病例進(jìn)行比較，將有助于確定神經(jīng)退行性變的共同組成部分，并了解所有這些疾病背后的細(xì)胞類型特異性變化。大多數(shù)研究只分析了一個(gè)大腦區(qū)域——典型的是額葉。在癡呆癥和更普遍的神經(jīng)退行性疾病中，特定的大腦區(qū)域和細(xì)胞在每種疾病中都是最脆弱的。這就是導(dǎo)致不同疾病的不同癥狀和體征的原因。由于區(qū)域脆弱性是這些疾病的核心特征，我們認(rèn)為研究多個(gè)區(qū)域會帶來新的見解，事實(shí)也確實(shí)如此。除了識別共享和獨(dú)特的分子標(biāo)記外，我們還展示了遺傳風(fēng)險(xiǎn)與大腦中改變的這些疾病特異性途徑之間的關(guān)系。”

利用這種研究設(shè)計(jì)，研究人員發(fā)現(xiàn)了四個(gè)基因，這些基因標(biāo)記了所有三種疾病的脆弱神經(jīng)元，突出了可用于開發(fā)新治療方法的途徑。

加州大學(xué)洛杉磯分校David Geffen醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)行為遺傳學(xué)助理教授、第一作者Jessica Rexach說這項(xiàng)工作“深刻地改變了”她對潛在疾病易感性機(jī)制的看法。“我們發(fā)現(xiàn)了幾種截然不同的分子差異，這些差異將患有一種癡呆癥的人的細(xì)胞與患有密切相關(guān)疾病的人的細(xì)胞區(qū)分開來，這是一件了不起的事，也令人感到謙卑。盡管這些疾病特異性差異只是患病大腦中觀察到的少數(shù)變化，但它們與遺傳性密切相關(guān)。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)為理解某些基因?yàn)槭裁匆约叭绾斡绊懟家环N腦部疾病的風(fēng)險(xiǎn)而不是另一種密切相關(guān)的疾病開辟了新的途徑。”

阿爾茨海默病、FTD和PSP總共影響了全球2800多萬人。盡管對阿爾茨海默氏癥進(jìn)行了廣泛的研究，但目前還沒有治愈方法，而且現(xiàn)有的已批準(zhǔn)的藥物只能減緩疾病的進(jìn)展。很少有臨床試驗(yàn)可用于FTD和PSP。

圖2 三種tau蛋白病三個(gè)區(qū)域的單細(xì)胞分辨率轉(zhuǎn)錄組圖譜

Rexach說:“我們已經(jīng)創(chuàng)建了一個(gè)廣泛的數(shù)據(jù)資源，為識別和探索神經(jīng)退行性癡呆的新治療候選者鋪平了道路。我們已經(jīng)確定了特定的分子，現(xiàn)在可以在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中作為潛在的新型疾病調(diào)節(jié)劑推進(jìn)-重要的是，基于主要的人類疾病數(shù)據(jù)。此外，我們發(fā)現(xiàn)了意想不到的概念現(xiàn)象，可以解釋為什么某些細(xì)胞對疾病表現(xiàn)出更強(qiáng)的彈性或脆弱性，我們渴望進(jìn)一步研究這些發(fā)現(xiàn)。”

這項(xiàng)研究：

確定了阿爾茨海默病特有的獨(dú)特變化，并證明了在阿爾茨海默病中也觀察到其他疾病的一些發(fā)現(xiàn)，確定了治療開發(fā)的目標(biāo)。

發(fā)現(xiàn)“細(xì)胞恢復(fù)程序”——支持細(xì)胞對損傷作出反應(yīng)的分子機(jī)制——在比較不同疾病的相同細(xì)胞類型時(shí)，激活或失敗的方式不同。

我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這三種疾病中的每一種都在初級視覺皮層的細(xì)胞中發(fā)生了變化，初級視覺皮層是大腦中處理視覺信息的區(qū)域，被認(rèn)為不受癡呆癥的影響。在PSP中，這一發(fā)現(xiàn)揭示了以前未知的腦細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞的變化。

確定了PSP中某些tau相關(guān)基因和其他基因表達(dá)的特異性變化。這些似乎與PSP中觀察到的獨(dú)特的腦細(xì)胞退化模式有關(guān)。

作者們下一步將開始實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)的因果性，他們預(yù)計(jì)這項(xiàng)研究將激發(fā)類似的交叉障礙研究。

“這些數(shù)據(jù)表明，已知的風(fēng)險(xiǎn)基因在特定的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)狀態(tài)或細(xì)胞類型中起作用，在相關(guān)疾病中存在差異。此外，因果相關(guān)的疾病狀態(tài)可能僅限于特定的細(xì)胞類型和區(qū)域。這強(qiáng)調(diào)了在細(xì)胞水平上檢查多個(gè)大腦區(qū)域以了解因果疾病途徑的重要性，我們認(rèn)為這為恢復(fù)力和脆弱性的共享和疾病特定方面提供了更清晰的圖景，從而為治療路線圖提供信息。”

參考資料

[1] Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics.