《Cell》新發(fā)現(xiàn)肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵信號(hào)通路

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-09-10 11:56:00【大中小】

摘要：TGF- β和RAS信號(hào)通路共同作用，刺激肺癌的擴(kuò)散。

說到癌癥轉(zhuǎn)移，一個(gè)巴掌拍不響。這是由紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究的主要發(fā)現(xiàn)之一為TGF- β和RAS信號(hào)通路共同作用，刺激肺癌的擴(kuò)散，肺癌是全球癌癥死亡的主要原因。

他們?cè)趧?dòng)物模型中的發(fā)現(xiàn)表明，去掉這兩個(gè)信號(hào)中的一個(gè)，肺癌就不能擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)到身體的新部位。

圖1 TGF-β和RAS聯(lián)合揭示了驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移的啟動(dòng)增強(qiáng)劑

這項(xiàng)研究發(fā)表在9月6日的《Cell》雜志上，指出了潛在預(yù)防轉(zhuǎn)移的新機(jī)會(huì)，這要?dú)w功于對(duì)潛在過程的最新理解。

“大約90%的癌癥死亡是由轉(zhuǎn)移引起的，”該研究的第一作者、資深研究作者Joan Massagué博士實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Jun Ho Lee博士說。“因此，了解、預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移瘤的研究對(duì)改善許多人的生活有很大的潛力。”

兩個(gè)信號(hào)通路的故事:TGF- β和RAS

就其本身而言，TGF，一種被稱為細(xì)胞因子的信號(hào)蛋白;不是理想的藥物靶點(diǎn)。這是因?yàn)樗谡麄€(gè)身體中扮演著各種重要的角色，幾乎不可能在不冒重大副作用的情況下阻斷它。

TGF- β通常在調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育和損傷修復(fù)的程序中起關(guān)鍵作用。但在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中，這些程序也會(huì)被激活，使原本無法移動(dòng)的細(xì)胞有能力移動(dòng)并侵入組織。

然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，在這種情況下，轉(zhuǎn)移也需要RAS通路的輸入。

RAS的正常作用是將細(xì)胞外部的信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，在細(xì)胞核中激活控制細(xì)胞生長、分裂和分化的基因。

在這里，研究人員確定了由RAS控制的轉(zhuǎn)錄因子(一種特異性調(diào)節(jié)某些基因活性的蛋白質(zhì))在轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。它被稱為RAS反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1 (RREB1)。他們發(fā)現(xiàn)RREB1與一種被稱為SMAD4的信號(hào)復(fù)合物合作，SMAD4由TGF- β控制。在小鼠模型中，抑制RREB1阻斷了轉(zhuǎn)移過程，提示它可能是一個(gè)潛在的新藥物靶點(diǎn)。包括肺癌和肺纖維化等相關(guān)疾病。

為什么環(huán)境對(duì)TGF- β在癌癥轉(zhuǎn)移中的作用至關(guān)重要

這項(xiàng)研究匯集了兩個(gè)長期以來的研究領(lǐng)域:TGF- β信號(hào)和轉(zhuǎn)移。

Massagué博士是斯隆凱特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的主任，也是MSK的首席科學(xué)官，他因發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化生長因子- β (TGF- β)信號(hào)的作用機(jī)制而聞名。TGF- β蛋白家族在許多不同細(xì)胞類型的增殖和分化中起著關(guān)鍵作用，控制著從胚胎到成年的組織形成和再生。Massagué博士資深研究作者說：“我們知道TGF- β通路促進(jìn)損傷修復(fù)并抑制健康組織中腫瘤的形成，但當(dāng)腫瘤設(shè)法生長時(shí)，它促進(jìn)轉(zhuǎn)移。所以這是我們想要理解的一個(gè)大問題:轉(zhuǎn)移是如何利用正常存在的東西來保持組織健康，并利用它來促進(jìn)轉(zhuǎn)移性生長的?這導(dǎo)致了我實(shí)驗(yàn)室的整個(gè)研究項(xiàng)目。”

另一種說法是，TGF-幫助正常細(xì)胞再生，但當(dāng)被癌癥吸收時(shí)，這種再生就會(huì)變成失控的生長，而不是健康的更新。

在這項(xiàng)研究中，研究小組揭示了在這一過程中起作用的機(jī)制，揭示了RAS和TGF- β輸入都是轉(zhuǎn)移起飛所需的，至少在這種最常見的肺癌中，纖維疤痕組織的生長是一個(gè)關(guān)鍵組成部分。

除了癌癥，由TGF- β驅(qū)動(dòng)的肺纖維化還影響著全世界成千上萬的人。雖然靶向TGF- β被認(rèn)為是有希望的，但長期使用TGF-β抑制劑治療轉(zhuǎn)移性癌癥或纖維化可能會(huì)導(dǎo)致顯著的副作用。例如，Massagué博士指出，破壞TGF- β的工作可能會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度活躍。

他說:“因此，生物技術(shù)行業(yè)一直在尋找針對(duì)TGF- β的方法，只是部分時(shí)間或有限的方法。在這里，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的候選干預(yù)方法，只關(guān)注我們現(xiàn)在知道的轉(zhuǎn)移和纖維化也需要的伴侶信號(hào)。”

進(jìn)一步了解癌癥的擴(kuò)散能力

這項(xiàng)研究是MSK更廣泛努力的一部分，旨在揭示癌癥的進(jìn)展和擴(kuò)散。

“在研究癌癥與其生長環(huán)境之間的相互作用時(shí)，這被稱之為“腫瘤微環(huán)境”，我們開始揭示癌癥程序是如何由特定信號(hào)驅(qū)動(dòng)的，包括預(yù)先建立的反應(yīng)模式，改變癌細(xì)胞和附近細(xì)胞的行為，”Massagué博士解釋說。

在這種情況下，這些附近的細(xì)胞包括制造膠原纖維的成纖維細(xì)胞。

此外，像這樣的研究試圖了解轉(zhuǎn)移背后的力量，進(jìn)一步揭示了損傷后組織的整體維持和再生是如何緊密組織和精心安排的，Massagué博士說。

他說:“然后，我們可以將這些理解擴(kuò)展到其他腫瘤類型，轉(zhuǎn)移發(fā)展的身體其他器官，以及其他形式的纖維化。”

這種研究只能在MSK這樣的地方進(jìn)行

Massagué說，這項(xiàng)研究還證明了科學(xué)合作的力量，以及在MSK這樣的地方可能發(fā)生的事情，在這里，跨學(xué)科合作是文化的一個(gè)關(guān)鍵方面。

例如，他說，該研究的第一作者Lee博士從斯隆凱特林研究所和紀(jì)念醫(yī)院招募了科學(xué)合作者，為實(shí)驗(yàn)室專業(yè)之外的研究方面做出貢獻(xiàn)。

“這個(gè)項(xiàng)目花了好幾年的時(shí)間，在我們知道它將走向何方之前，Lee博士所問的關(guān)于轉(zhuǎn)移的科學(xué)問題的本質(zhì)吸引了其他研究人員，”Massagué博士說。

參考資料

[1] TGF-β and RAS jointly unmask primed enhancers to drive metastasis


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