Cell子刊：減肥能增加骨質(zhì)量，或成新的抗骨質(zhì)疏松治療策略

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-01-22 10:27:00【大中小】

眾所周知，脂肪組織可以影響骨骼的生長(zhǎng)，通俗理解就是因?yàn)榉逝秩菀自黾庸橇俊，F(xiàn)已有證據(jù)表明脂肪組織和骨骼之間存在代謝關(guān)系。更有意義的是，了解脂肪細(xì)胞的產(chǎn)物控制骨細(xì)胞的機(jī)制可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的抗骨質(zhì)疏松治療策略。

2020年10月6日，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Steven L. Teitelbaum團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞—代謝》上發(fā)表題為“Ablation of Fat Cells in Adult Mice Induces Massive Bone Gain”的文章，揭示了成年小鼠脂肪細(xì)胞的消除能夠誘導(dǎo)大量的骨增加。

研究團(tuán)隊(duì)之前已經(jīng)證明，通過(guò)在脂肪中表達(dá)白喉毒素受體（DTR），使白色（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）的種系缺失，可觀察到骨量顯著提高。但此種系誘導(dǎo)脂肪消耗只發(fā)生在胚胎發(fā)育過(guò)程中。為了克服這一局限性，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)更具治療相關(guān)性的模型，在成年小鼠中誘導(dǎo)脂肪消融。

為此，研究團(tuán)隊(duì)將表達(dá)靈長(zhǎng)類白喉毒素受體（DTR）的小鼠與那些表達(dá)脂聯(lián)素（ADQ）-Cre的小鼠交配。因此，DT給藥可以完全消除這些DTRADQ小鼠中的WAT和BAT，并可消融骨髓脂肪細(xì)胞。

之后，研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)脂肪組織消融術(shù)可以引起骨量增加，為了驗(yàn)證這一假設(shè)，將攜帶靈長(zhǎng)類DTR的小鼠（DTR-STOPfl/fl）與表達(dá)ADQ-Cre（DTRADQ小鼠）的小鼠配對(duì)，給予2個(gè)月大的DTRADQ小鼠（DT/DTRADQ小鼠）的DT實(shí)際上消除了WAT-BAT，導(dǎo)致血清脂聯(lián)素消失、血清乳酸脫氫酶（LDH）水平升高，這可代表外周脂肪庫(kù)幾乎完全消融。給藥10天后，發(fā)現(xiàn)骨實(shí)質(zhì)上占據(jù)了干骺端到骨干的整個(gè)皮質(zhì)內(nèi)間隙。而在DT給藥后3-4天內(nèi)就可觀察到大量新骨基質(zhì)，此時(shí)骨髓脂肪細(xì)胞不再明顯，也沒(méi)有骨髓壞死的跡象。

隨后，研究人員對(duì)其結(jié)果進(jìn)行了機(jī)制研究，研究表明這種脂肪細(xì)胞敲除介導(dǎo)的骨骼質(zhì)量增強(qiáng)現(xiàn)象反映出消除了其抑制劑后骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）受體的激活，這與同時(shí)的表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。DTRADQ誘導(dǎo)的骨硬化不是由于周圍脂肪細(xì)胞的消除引起的，而是可能消除了表達(dá)ADQ的骨髓脂肪細(xì)胞。

骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)為破骨細(xì)胞相對(duì)于成骨細(xì)胞活性的增強(qiáng)。治療方法包括抗吸收或促成骨藥物。

但抗吸收劑誘導(dǎo)的骨質(zhì)量可能導(dǎo)致非典型骨折，可能是因?yàn)檫@在藥物性骨合成代謝的背景下并不發(fā)生成骨，因此需要刺激成骨細(xì)胞的制劑，而靶向BMP受體抑制劑（具有短期EGF受體活化作用）的合成代謝藥物可能是大幅增加骨骼質(zhì)量以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)病理性骨丟失的一種手段。