Cell子刊研究揭示：孕期多運動，補好維生素D，寶寶才會更健康！

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-04-06 10:58:00【大中小】

據國際糖尿病聯盟（IDF）最新統計，目前全球患1型糖尿病的兒童有近110多萬，有84%的孕婦患有妊娠糖尿病，近六分之一的嬰兒在母親懷孕期間會受高血糖的影響。有研究發現孕婦飲食不良會增加后代肥胖和患糖尿病的風險，但母體運動能改善后代的糖耐量、胰島素敏感性等代謝健康指標。那么孕婦運動是如何對后代產生代謝影響的呢？或許我們可以利用其中的機制開發出新的療法，控制代謝疾病向下一代的傳播。

近日，來自美國哈佛醫學院的研究人員在《Cell Metabolism》上發表了題為Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health的研究成果，發現孕婦運動可以通過維生素D受體介導的胎盤超氧化物歧化酶3（SOD3）的表達和分泌增加，加強AMPK-IDH-αKG-TET信號傳導，提高胎兒肝臟中去甲基化水平，進而改善后代的糖代謝功能和健康。

孕婦運動可以通過維生素D受體介導的胎盤超氧化物歧化酶3（SOD3）的表達和分泌增加

肝臟是調節糖脂代謝最重要的器官之一。為了探究孕婦運動影響后代代謝的機制，研究人員檢測了孕期經轉輪運動處理雌鼠的子代在胚胎第13.5天、及出生后0天、4周及52周時肝臟基因表達譜的變化，發現孕鼠運動顯著增加了后代肝臟中脂肪酸代謝，胰島素信號傳導，蔗糖代謝等相關基因的表達，而表觀遺傳修飾可能是介導母體運動調控后代代謝相關基因上調的關鍵機制。

DNA甲基化作為最常見的表觀遺傳修飾，可導致CpG密集啟動子的基因表達受到抑制，而DNA去甲基化能通過將5-甲基胞嘧啶（5-mC）轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC），誘導基因的重新激活和表達。基于此，研究人員檢測了高脂飲食（HFD）且久坐不動以及轉輪運動處理孕鼠的后代肝細胞中基因組DNA的總5-mC和5-hmC水平，結果發現孕鼠運動確實可以降低后代肝細胞中的5-mC水平而增加5-hmC水平，而且肥胖孕鼠也可通過運動消除其由于HFD增加的后代肝細胞甲基化水平的影響。

進一步甲基化特異性驗證后，發現孕雌鼠運動確實特異性誘導了后代肝中參與糖和脂肪酸等代謝的基因啟動子處5-mC到5-hmC的轉化，從而增加了肝臟代謝基因的表達，且這種作用從受孕后第13.5天就開始了，并一直保持到了妊娠結束。考慮到AMPK已被證明在許多鍛煉中具有有益作用，可以磷酸化TET2使之變得更穩定，DNA去甲基化又是通過TET酶介導的，研究人員對其中關聯進行了研究。

結果發現，母體運動會激活后代肝臟中的AMPK-IDH-αKG-TET信號傳導，增加了去甲基化水平，繼而上調了原代肝細胞中的葡萄糖和脂肪酸代謝水平，增強了肝功能。

孕雌鼠運動可在胚胎早期就誘導后代肝臟中的DNA去甲基化，研究人員猜測可能是其血清中的某些循環因子所誘導的。為了確定可傳遞孕婦運動對胎兒成肝細胞有益作用的物質，研究人員通過LC-MS （液質聯用）對久坐或運動的孕鼠血清進行了檢測比較，從中鑒定出了可穿過胎盤屏障，在胎盤中高表達，且可增加AMPK磷酸化的蛋白質SOD3，并通過實驗驗證了母體運動確實可以顯著增加胎盤和和胎兒血清中SOD3的分泌，之后SOD3通過AMPK-TET軸介導的DNA去甲基作用促進肝臟代謝基因的表達。

肝細胞特異性SOD3敲除削弱了孕鼠運動對后代肝臟TET-AMPK信號轉導軸和糖代謝的影響

在明確SOD3是一種運動誘導的胎盤來源蛋白，可通過影響表觀遺傳變化改善后代肝臟糖代謝后，還有一個問題存在：SOD3是如何被誘導產生的呢？研究人員繼續對不同處理孕鼠的胎盤進行了轉錄組分析，從中鑒定并驗證了轉錄因子維生素D受體（VDR）可被運動所激活，而VDR和維生素D信號的表達可以介導胎盤Sod3表達。

此外，為了進一步驗證SOD3在其中的重要作用，研究人員招募了一些孕婦參與者，統計其日常體育鍛煉情況，并檢測了其血清和胎盤中的SOD3水平，分析后發現孕婦的胎盤成熟和日常身體活動與其胎盤SOD3呈正相關性。