Cell子刊綜述：“餓死”癌細胞，氨基酸消耗療法的途徑與挑戰
在過去數十年間，化學療法的進步以及免疫療法、靶向療法的問世顯著提高了癌癥患者的存活率，然而對于部分癌癥患者而言，隨之而來的“后遺癥”嚴重影響著生活質量。因此，如何降低癌癥療法的副作用、改善患者生活質量成為科學家們長期關注的焦點。
與正常細胞不同，癌細胞能夠無限增殖并破壞正常的細胞組織。為了滿足增殖的需求，癌細胞會提高代謝效率，汲取更多養分，而作為重要能量來源的氨基酸無疑是癌細胞發展的一大核心支撐，這也為人們阻止癌癥進展提供了切入口。上世紀50年代，氨基酸不平衡(amino acid imbalance,AAI)概念的提出拉開了人們探索改變氨基酸攝入以影響癌癥進展的序幕。
近日，荷蘭瑪西瑪公主小兒腫瘤中心的研究人員在《Cell》子刊《Trends in Endocrinology& Metabolism》（IF：11.641）發表了一篇題為Amino Acid Depletion Therapies: Starving Cancer Cells to Death的綜述性文章，闡述了當前腫瘤特異性氨基酸依賴背后的生物學原理，以及利用癌細胞的這一“軟肋”改善現有的癌癥療法的思路。
氨基酸消耗療法的靶標
腫瘤細胞氨基酸代謝途徑的改變往往由多種信號通路和轉錄因子共同驅動。目前，靶向氨基酸代謝的方法可從抑制氨基酸轉運體、氨基酸生物合成以及氨基酸消耗等方面展開。這篇綜述文章主要探討了氨基酸消耗療法的不同靶標及臨床應用挑戰。
天冬酰胺
迄今為止，天冬酰胺（Asn）是氨基酸消耗療法中最成功和考證最多的靶標，尤其是在小兒急性淋巴細胞白血病，天冬酰胺酶（ASNase）的引入大大提高了治愈率。不僅如此，2018年，發表在《Nature》和《Cell metabolism》的兩項研究表明，Asn能夠刺激谷氨酰胺的生物合成，高水平的Asn甚至能促進上皮-間充質轉化，后者是驅動癌癥轉移的關鍵因素。
谷氨酰胺
谷氨酰胺（Gln）是機體內含量最多的游離氨基酸，可經谷氨酰胺酶(GLS)催化轉化為谷氨酸，為腫瘤細胞能量代謝提供關鍵能源。研究表明，由c-Myc或KRAS驅動的腫瘤十分依賴于外源性Gln，GLS的藥理抑制在三陰性乳腺癌（TNBC）、急性髓系白血病（AML）以及非小細胞肺癌中均展現了出色的成效。目前，已經有一款GLS抑制劑進入了針對血液瘤和實體瘤的2期臨床階段。
精氨酸
精氨酸（Arg）是氨基酸類化合物，可由谷氨酰胺(Gln)和脯氨酸(Pro)合成。在營養缺陷型腫瘤中，精氨酸的缺失誘導了腫瘤細胞的自噬和凋亡，而正常細胞卻能夠在這種狀態下存活。通過施用人精氨酸酶（ARGase）或細菌精氨酸脫亞胺酶來促進Arg消耗，正在復發/難治性癌癥的未成年患者帶來抗癌曙光。
蛋氨酸
蛋氨酸（Met）是構成人體的必需氨基酸之一，也是人體內最重要的甲基供體，影響著生物合成與代謝。正因如此，這類物質是氨基酸消耗療法的主要候選靶標，尤其是在表觀遺傳修飾突變驅動的腫瘤中。小鼠實驗顯示，限制Met攝入能夠阻止三陰性乳腺癌、結直腸癌、肉瘤、神經膠質瘤等腫瘤的生長，并抑制癌細胞的轉移，2002年《Nutrition and Cancer》發布的一項初步臨床研究進一步證明了該方法的臨床安全性。
絲氨酸
絲氨酸是一種依賴于食物攝入的非必需氨基酸，在脂肪和脂肪酸的新陳代謝及肌肉的生長中發揮著作用。腫瘤能夠利用絲氨酸生物合成途徑，通過控制相關酶的表達來減少對外源供應的依賴。臨床前研究表明，限制絲氨酸和甘氨酸攝入能夠顯著抑制腸道癌和淋巴瘤小鼠中腫瘤細胞的增殖。
半胱氨酸
半胱氨酸是為數不多的含硫氨基酸之一，對氧化還原穩態至關重要。小鼠實驗證明，Cys的耗竭能夠減少前列腺癌、慢性淋巴細胞性白血病的癌細胞增殖，提高小鼠存活率。
影響氨基酸干預效果的因素
不同的干預策略
盡管消耗氨基酸是一種潛在的抗腫瘤策略，但是在某些情況下，增加特定氨基酸的豐度可能具有抗腫瘤作用。2020年《Nature Communications》的一篇文章指出，補充谷氨酰胺能夠通過影響表觀遺傳重編程來阻斷黑色素瘤的生長，2018年《Nature》的一篇文章則指出補充組氨酸提高了白血病異種移植模型對甲氨蝶呤的敏感性。
腫瘤的位置
氨基酸干預對腫瘤發展的影響，不僅與腫瘤的類型有關，還取決于包括腫瘤位置在內的外部因素。在原發或轉移部位，腫瘤細胞的代謝和營養需求存在差異，例如當乳腺癌細胞轉移到肺部時，會上調絲氨酸生物合成，以支持雷帕霉素復合物1（mTORC1）生長信號。
免疫監視
T淋巴細胞是人體對抗癌細胞的“主力軍”，然而不幸的是，癌細胞在“搶奪”氨基酸方面比T細胞更勝一籌，從而影響人體免疫監測效果。從這個角度而言，氨基酸消耗療法會削弱免疫細胞的功能。不過，一些研究已經證實，某些氨基酸的消耗具有免疫刺激作用，能夠進一步提高免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。
氨基酸消耗療法的前景及挑戰
在與不同的癌癥療法協同使用時，氨基酸消耗的策略能夠進一步提高“搭檔”的“威力”。當與化學療法聯用時，消耗氨基酸可誘導正常細胞進入細胞周期停滯階段，使其免受化療的傷害并加大對癌細胞的打擊力度。另外，氨基酸消耗療法或許有助于抵消藥物耐藥性的細胞內在機制，降低患者對化療藥物的依賴性。
當然，氨基酸消耗的方法同樣面臨耐藥性的問題。不夠有效的氨基酸耗竭可能僅僅將腫瘤細胞維持在細胞靜止狀態，一旦終止治療，腫瘤細胞會卷土重來。另外，腫瘤微環境中的細胞也可能影響氨基酸的利用率。
相較于其他療法，氨基酸消耗療法更加安全，對正常細胞的傷害更小。在這一療法廣泛應用于臨床之前，仍需探索不同癌細胞對氨基酸的代謝敏感性。同時，由于單一療法帶來的抗藥性，未來氨基酸消耗療法與靶向藥物聯用可能是一種潛在的抗癌策略。
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