大腦越用越“廢”？Nature發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元DNA修復(fù)機制，或推動相關(guān)疾病研究進展

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-03-06 09:10:00【大中小】

摘要：“用進廢退”這句俗語廣泛適用于從人體肌肉到思想的一切事物，隨著年齡的增長，這種趨勢會愈加明顯。

“用進廢退”這句俗語廣泛適用于從人體肌肉到思想的一切事物，隨著年齡的增長，這種趨勢會愈加明顯。但當(dāng)涉及大腦時，這種使用或許并不是一件好事。盡管腦細(xì)胞的使用確實可能有助于保持整個生命過程中的記憶和其他認(rèn)知功能，但科學(xué)家卻發(fā)現(xiàn)相關(guān)的大腦活動會引發(fā)大量DNA的斷裂，進而損傷神經(jīng)元。

基于此，我們想要知道的是，神經(jīng)元如何在大腦中執(zhí)行其重要工作的一生中保持健康和功能正常的呢？

近日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature上發(fā)表了一篇題為“A NPAS4-NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair”的研究論文。該項研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元中存在著一種獨特的DNA修復(fù)機制，解釋了為什么神經(jīng)元在高強度重復(fù)工作的情況下仍然能夠持續(xù)發(fā)揮作用。

圖1 研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元中存在著一種獨特的DNA修復(fù)機制（圖源：[1]）

在人體內(nèi)所有的細(xì)胞類型中，神經(jīng)元是與眾不同的，原因在于其不會再生或復(fù)制。日復(fù)一日，年復(fù)一年，它們不知疲倦地根據(jù)環(huán)境線索改造自己，確保大腦能夠在一生中都能保持正常運行。這種重塑過程部分是通過激活大腦中基因轉(zhuǎn)錄的新程序來完成的，神經(jīng)元使用這些程序?qū)NA轉(zhuǎn)化為組裝蛋白質(zhì)的指令。但神經(jīng)元中的這種活躍轉(zhuǎn)錄帶來了高昂的代價，即這一過程加速了DNA的斷裂，破壞了制造對細(xì)胞功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)所需的遺傳指令。

研究人員之一Daniel Gilliam表示，生物學(xué)層面上存在的這種矛盾，對神經(jīng)元的功能及存活至關(guān)重要，但對細(xì)胞DNA也確實是存在傷害。他們開始對大腦如何平衡神經(jīng)元的成本和收益感興趣，對此，Pollina表示：“我們想知道神經(jīng)元是否有特定的機制來減輕這種傷害，以便讓我們保持思考、學(xué)習(xí)和記憶。”

在這項研究中，研究人員的注意力集中在轉(zhuǎn)錄因子NPAS4上，其功能由Michael Greenberg的實驗室于2008年發(fā)現(xiàn)。NPAS4是一種已知對神經(jīng)元具有高度特異性的蛋白質(zhì)，它調(diào)節(jié)活動依賴性基因的表達(dá)，以控制興奮性神經(jīng)元對外界刺激的反應(yīng)抑制。

研究人員在小鼠身上進行了一系列生化和基因組實驗。首先，他們確定NPAS4作為由21種不同蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物的一部分存在，稱為NPAS4-NuA4。研究人員發(fā)現(xiàn)，NPAS4-NuA4復(fù)合物在激活的神經(jīng)元中組裝以協(xié)調(diào)誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄并動態(tài)重組大腦中受刺激的神經(jīng)元回路。

接下來，通過γH2AX ChIP-seq、sBLISS-seq 和 END-seq 對DNA損傷的獨立測量表明NPAS4優(yōu)先結(jié)合神經(jīng)元中經(jīng)歷活性誘導(dǎo)DNA斷裂的位點，同時還發(fā)現(xiàn)，NPAS4-NuA4結(jié)合位點是激活神經(jīng)元中DNA損傷和修復(fù)的熱點。

圖2 NPAS4-NuA4結(jié)合位點隨著可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的消退進行DNA修復(fù)（圖源：[1]）

試驗數(shù)據(jù)表明，NPAS4-NuA4功能的破壞會導(dǎo)致活性依賴性基因表達(dá)失調(diào)、活性調(diào)節(jié)啟動子和增強子處的DNA斷裂增加、保護性修復(fù)機制的定位受損以及錐體神經(jīng)元體細(xì)胞抑制缺陷。據(jù)此，研究人員推斷，隨著動物年齡的增長，NPAS4-NuA4復(fù)合物的破壞最終會產(chǎn)生廣泛的長期后果。這些變化可能包括對基因組完整性、興奮性/抑制性平衡和有機體壽命的有害影響。

值得注意的是，研究人員觀察到這種神經(jīng)元因子的缺失大大縮短了雄性和雌性小鼠的壽命，導(dǎo)致其中位壽命分別為12個月和11個月。種系Npas4基因敲除小鼠的壽命縮短特別是由于大腦中NPAS4的丟失，這一點得到了snRNA-seq數(shù)據(jù)的支持，該數(shù)據(jù)表明NPAS4對神經(jīng)元具有高度特異性。

通過該項研究，研究人員確定了NuA4復(fù)合物的一種特殊神經(jīng)元形式，它在激活的神經(jīng)元中圍繞NPAS4組裝，以調(diào)節(jié)細(xì)胞類型特異性誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄并抑制DNA損傷。未來的研究將探索神經(jīng)元用于修復(fù)活動引起的損傷的精確機制，包括那些由NPAS-4-NuA4介導(dǎo)的機制，這將是重要的研究領(lǐng)域。

研究人員之一的Greenberg渴望更深入地研究該機制的細(xì)節(jié)，以了解復(fù)合物中的每種蛋白質(zhì)在做什么，涉及哪些其他分子，以及修復(fù)過程究竟是如何進行的。他表示下一步是在人類神經(jīng)元中再次進行試驗。

如果以上研究結(jié)果在人類身上再次得到證實，這些發(fā)現(xiàn)會讓科學(xué)家們更加深入了解神經(jīng)元如何以及為什么會隨著衰老以及罹患神經(jīng)退行性疾病而崩潰，還可以幫助科學(xué)家們制定策略以保護神經(jīng)元基因組中易受損的其他區(qū)域，或治療神經(jīng)元DNA修復(fù)出現(xiàn)問題的疾病。

參考資料：

[1] Pollina EA, Gilliam DT, Landau AT, et al. A NPAS4-NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair. Nature. 2023 Feb 15. doi: 10.1038/s41586-023-05711-7. Epub ahead of print. PMID: 36792830.