揭示FUS蛋白異常導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的致病機理

來源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時間：2015-09-09 10:37:00【大中小】

圖1. RNAi沉默HSP60B可以挽救FUS轉(zhuǎn)基因果蠅的神經(jīng)退行性表型

圖2. FUS蛋白引起神經(jīng)毒性的分子機制模式圖

FUS（全稱為fused in sarcoma/translocated in liposarcoma，F(xiàn)US/TLS）是一個多功能的DNA/RNA結(jié)合蛋白，主要定位于細胞核，但可以在細胞核與細胞質(zhì)中穿梭。FUS蛋白在RNA的轉(zhuǎn)錄、RNA的剪接和microRNA的加工等過程中發(fā)揮重要作用。FUS蛋白病是一組致命性、累及多種神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病，包括FUS相關(guān)的額顳葉腦退行性病變/癡呆（frontotemporal lobar degeneration/dementia, FTLD-FUS）和運動神經(jīng)元疾病，如非肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS-FUS）等。到目前為止，已經(jīng)在FUS蛋白病的病例中發(fā)現(xiàn)50多個FUS基因的突變，然而，關(guān)于FUS蛋白如何造成神經(jīng)元細胞死亡及其引起神經(jīng)退行性疾病的細胞和分子機制尚不清楚。

9月3日，PLOS Genetics 期刊在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所吳瑛課題組題目為FUS Interacts with HSP60 to Promote Mitochondrial Damage 的研究論文，報道了FUS蛋白定位到線粒體上并且造成線粒體損傷的致病機制。

吳瑛課題組早期的研究工作成功地構(gòu)建出FUS蛋白病的轉(zhuǎn)基因果蠅模型，該模型可以很好地模擬FUS蛋白病的重要特征(Chen et al., 2011)。對FUS轉(zhuǎn)基因果蠅模型的深入研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)US蛋白的過表達可以引起線粒體片段化，造成線粒體損傷。利用果蠅遺傳學(xué)篩選的方法，發(fā)現(xiàn)線粒體的分子伴侶HSP60可與FUS相互作用，RNAi沉默HSP60的果蠅同源基因可以在一定程度上挽救FUS轉(zhuǎn)基因果蠅的神經(jīng)退行性表型（圖1）。進一步的免疫電鏡、細胞和生化實驗顯示，F(xiàn)US蛋白與HSP60蛋白直接相互作用；有意思的是，F(xiàn)US蛋白可以直接定位到線粒體中，該過程由HSP60蛋白所介導(dǎo)。這些研究結(jié)果揭示了在病理或者FUS突變的情況下，F(xiàn)US蛋白會過多地定位到線粒體中引發(fā)線粒體損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細胞的死亡（圖2），并且提示線粒體損傷有可能成為治療FUS蛋白病的新靶點。

這項工作主要由吳瑛在生物物理所領(lǐng)導(dǎo)的課題組完成，得到了協(xié)和醫(yī)科院基礎(chǔ)所許琪課題組和南京大學(xué)都思丹課題組的幫助，F(xiàn)US蛋白病的患者腦樣本由美國西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與神經(jīng)學(xué)系的Bigio和Mesulam兩位教授提供。該研究得到了科技部“973”計劃和國家自然科學(xué)基金委等方面的資助。