揭示FUS蛋白異常導致神經退行性疾病的致病機理

來源：生物谷作者：人氣：-發表時間：2015-09-09 10:37:00【大中小】

圖1. RNAi沉默HSP60B可以挽救FUS轉基因果蠅的神經退行性表型

圖2. FUS蛋白引起神經毒性的分子機制模式圖

FUS（全稱為fused in sarcoma/translocated in liposarcoma，FUS/TLS）是一個多功能的DNA/RNA結合蛋白，主要定位于細胞核，但可以在細胞核與細胞質中穿梭。FUS蛋白在RNA的轉錄、RNA的剪接和microRNA的加工等過程中發揮重要作用。FUS蛋白病是一組致命性、累及多種神經元的神經退行性疾病，包括FUS相關的額顳葉腦退行性病變/癡呆（frontotemporal lobar degeneration/dementia, FTLD-FUS）和運動神經元疾病，如非肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS-FUS）等。到目前為止，已經在FUS蛋白病的病例中發現50多個FUS基因的突變，然而，關于FUS蛋白如何造成神經元細胞死亡及其引起神經退行性疾病的細胞和分子機制尚不清楚。

9月3日，PLOS Genetics 期刊在線發表了中國科學院生物物理研究所吳瑛課題組題目為FUS Interacts with HSP60 to Promote Mitochondrial Damage 的研究論文，報道了FUS蛋白定位到線粒體上并且造成線粒體損傷的致病機制。

吳瑛課題組早期的研究工作成功地構建出FUS蛋白病的轉基因果蠅模型，該模型可以很好地模擬FUS蛋白病的重要特征(Chen et al., 2011)。對FUS轉基因果蠅模型的深入研究發現，FUS蛋白的過表達可以引起線粒體片段化，造成線粒體損傷。利用果蠅遺傳學篩選的方法，發現線粒體的分子伴侶HSP60可與FUS相互作用，RNAi沉默HSP60的果蠅同源基因可以在一定程度上挽救FUS轉基因果蠅的神經退行性表型（圖1）。進一步的免疫電鏡、細胞和生化實驗顯示，FUS蛋白與HSP60蛋白直接相互作用；有意思的是，FUS蛋白可以直接定位到線粒體中，該過程由HSP60蛋白所介導。這些研究結果揭示了在病理或者FUS突變的情況下，FUS蛋白會過多地定位到線粒體中引發線粒體損傷，最終導致神經元細胞的死亡（圖2），并且提示線粒體損傷有可能成為治療FUS蛋白病的新靶點。

這項工作主要由吳瑛在生物物理所領導的課題組完成，得到了協和醫科院基礎所許琪課題組和南京大學都思丹課題組的幫助，FUS蛋白病的患者腦樣本由美國西北大學醫學院病理與神經學系的Bigio和Mesulam兩位教授提供。該研究得到了科技部“973”計劃和國家自然科學基金委等方面的資助。