舊藥可新用！Cell子刊揭示糖皮質(zhì)激素藥物相關(guān)副作用的遺傳位點

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-07-16 10:27:00【大中小】

糖皮質(zhì)激素類藥物（GC）可以說是在臨床上使用最廣泛的藥物，它可以用來治療嚴重炎癥、自身免疫性疾病、器官移植排異、血液系統(tǒng)疾病和很多皮膚疾病，在此次新冠肺炎中也起到不可忽視的作用。

但即使如此，糖皮質(zhì)激素在臨床的使用仍然受限，主要原因在于其代謝方面的副作用，如肝臟代謝異常導致高血糖、高血脂、脂肪肝等，嚴重者可出現(xiàn)腎功能不全、骨代謝異常等不可逆的臨床階段，這些都大大限制了GC的使用。了解GC的代謝途徑，并找到其相關(guān)副作用的分子遺傳基礎(chǔ)成了有待解決的科學難題。

近日，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的Mitchell A. Lazar團隊在Cell Metabolism上在線發(fā)表了題為“Individual-specific functional epigenomics reveals geneticdeterminants of adverse metabolic effects of glucocorticoids”的文章，揭示糖皮質(zhì)激素藥物相關(guān)副作用的遺傳位點。

DOI : https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.004

首先，研究人員觀察了人干細胞來源的脂肪細胞和肝細胞兩種細胞類型對激素類藥物地塞米松（Dex）的個體特異性反應。通過基因本體(GO)和基因集富集分析(GSEA)顯示，由Dex調(diào)節(jié)的基因在包括對GC的反應、脂質(zhì)生物合成過程和胰島素信號通路在內(nèi)的通路中得到富集。并且確定了兩個代謝基因PCSK1和GPD2是由Dex以個體特異性方式唯一誘導或抑制的。此外，脂肪細胞和肝細胞也展示出細胞類型特異的藥物反應。

兩種細胞類型的個體特異性 Dex 反應

隨后，研究人員進一步探討了Dex反應的分子遺傳機制，實驗表明，數(shù)百個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）可以影響GR或其轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合域來調(diào)控GR在基因組上的結(jié)合，從而影響藥物的反應。在個體特異性GR結(jié)合位點上顯著富集與代謝特征相關(guān)的SNPs，包括體重指數(shù)(BMI)、膽固醇、糖尿病和甘油三酯水平。通過ATAC-seq和CHIA-PET實驗，進一步揭示部分SNPs可以通過影響較遠位置的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合而調(diào)節(jié)GR基因組的結(jié)合。而另一組通過影響染色質(zhì)可及性或染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)Dex反應的變體。

遺傳變異決定GR功能和Dex反應

最后，研究團隊改變脂肪細胞和肝細胞中GC反應性的遺傳變異對臨床藥物治療的代謝副作用的預測作用。研究人員觀察了在兒童醫(yī)院使用GS治療的400例急性淋巴細胞白血病的兒童，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs10980797的G等位基因與AA個體相比，個體發(fā)生高血糖的增加了近5倍；rs10881935中A等位基因有利于PPP1R3C的GR結(jié)合和Dex誘導，PPP1R3C缺乏的小鼠循環(huán)甘油三酯水平增加。這些都說明SNPs可以預測患者發(fā)生GS相關(guān)副作用的風險而不影響藥物的療效。

實驗機制圖

總之，本篇文章通過用有效的GC處理多個個體脂肪干細胞來源的脂肪細胞和誘導多能干細胞來源的肝細胞，發(fā)現(xiàn)了細胞類型特異性和個體特異性的GC反應，為識別嚴重不良反應的人群奠定了基礎(chǔ)。更重要的是，研究人員致力研究靶向特定轉(zhuǎn)錄因子的藥物，為使用GC治療癌癥和免疫疾病的個體化和精準醫(yī)療提供了前進方向。