小鼠是建立人類疾病的最佳動(dòng)物模型

過(guò)去的科研成果顯示，小鼠是建立人類疾病的最佳動(dòng)物模型。研究人員運(yùn)用ENU誘變方法已獲得30多種小鼠突變品系，包括心血管、代謝疾病、白內(nèi)障及衰老等疾病，而且科研工作者克隆了相關(guān)突變基因，利用這些突變基找到治療疾病新的藥物靶點(diǎn)，并運(yùn)用于新藥的篩選和開(kāi)發(fā)。小鼠不僅擁有與人類很相似的生理生化和發(fā)育過(guò)程，而且有90%的基因組與人類同源。所以小鼠模型基本上可以真實(shí)模擬人類疾病的發(fā)病過(guò)程及對(duì)藥物的反應(yīng)。

今年8月15日，王曉東博士課題組解碼雄性生殖系統(tǒng)衰老之謎。這項(xiàng)研究講述了在老鼠上發(fā)現(xiàn)了控制雄性生殖系統(tǒng)衰老的信號(hào)通路，并開(kāi)發(fā)了針對(duì)這一衰老通路的一個(gè)關(guān)鍵激酶的小分子化合物。研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞死亡是由細(xì)胞膜結(jié)合激酶RIPK3和它的底物MLKL來(lái)執(zhí)行的。RIP3在執(zhí)行由腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的死亡過(guò)程中需要由一相似激酶RIP1來(lái)激活，激活的RIP3又通過(guò)磷酸化MLKL而使MLKL激活，從而引起細(xì)胞死亡。盡管RIP3和MLKL缺失與喂RIP1抑制劑的雄小鼠能有更長(zhǎng)的生殖能力，但它們?cè)谶M(jìn)入老年后所生下的后代與年輕雄鼠的后代比多出很多缺陷。該研究發(fā)表于上線的eLIFE雜志。目前，這是第一個(gè)在哺乳類動(dòng)物中所發(fā)現(xiàn)的，在細(xì)胞分子和整體動(dòng)物水平上完整描述的衰老通路。

解碼雄性生殖系統(tǒng)衰老之謎

盡管科技和醫(yī)學(xué)已有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但對(duì)于大多數(shù)遺傳性疾病的發(fā)病機(jī)理還知之甚少。一些研究發(fā)現(xiàn)小鼠模型并不能準(zhǔn)確的模擬人類對(duì)炎癥疾病的響應(yīng)。近年來(lái)，隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，疾病動(dòng)物模型的建立方法更加精準(zhǔn)和快捷，尤其是ZFN、TALEN和CRISPR-Cas9等技術(shù)的出現(xiàn)和成熟，模式動(dòng)物的制備變得相對(duì)容易，并突破了物種限制。

單細(xì)胞RNA測(cè)序?yàn)楣壣窠?jīng)元分類

11月16日，發(fā)表于Cell雜志的一項(xiàng)研究中，研究人員利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)來(lái)研究神經(jīng)元分類，并首次把這一技術(shù)運(yùn)用到果蠅的大腦嗅覺(jué)神經(jīng)元中。在果蠅的嗅覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)中，五十類嗅覺(jué)投射神經(jīng)細(xì)胞和五十類上游的嗅覺(jué)感受神經(jīng)細(xì)胞形成一對(duì)一的突觸連接，不同種類的嗅覺(jué)投射神經(jīng)細(xì)胞有非常特異的連接和功能，因此是一個(gè)研究神經(jīng)細(xì)胞分類的極佳模型。

研究人員表示，在于對(duì)之后的高等動(dòng)物或者人類神經(jīng)細(xì)胞分類研究提供了新的思路。這種新的果蠅大腦嗅覺(jué)投射神經(jīng)元的單細(xì)胞RNA測(cè)序方法可以運(yùn)用到果蠅的其他組織細(xì)胞或者其他動(dòng)物模型中體積較小的細(xì)胞類型中。并且，研究中構(gòu)建的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)分析方法ICIM能夠很好的把非常相似的細(xì)胞類型分類，這為其他類似的研究提供參考。

斑馬魚(yú)ADHD疾病模型建立和分析

作為模式動(dòng)物，斑馬魚(yú)研究已具備較為完善的遺傳操作手段。斑馬魚(yú)與人類基因同源性強(qiáng)(87%)，具有獲得大量實(shí)驗(yàn)樣本，養(yǎng)殖成本低，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)。近日，南方科技大學(xué)生物系劉東課題組發(fā)表了一項(xiàng)研究，通過(guò)降低斑馬魚(yú)MICALL2同源基因micall2b的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)幼魚(yú)腦神經(jīng)元發(fā)育異常，而且，該異常行為可被治療ADHD藥物緩解/糾正。因此，研究人員表示MICALL2可能是一個(gè)新ADHD致病基因。

研究人員完成斑馬魚(yú)ADHD疾病模型建立和分析，并擬運(yùn)用同樣的技術(shù)手段篩選ADHD致病候選基因，并建立突變體魚(yú)系。在成功建立ADHD斑馬魚(yú)模型基礎(chǔ)上，將開(kāi)展ADHD治療藥物的篩選工作。

最近，來(lái)自西南醫(yī)學(xué)中心再生醫(yī)學(xué)研究中心科研工作者構(gòu)建了在心肌細(xì)胞中特異性表達(dá)Cas9的小鼠，并利用心肌細(xì)胞特異性CRISPR-cas9基因編輯技術(shù)構(gòu)建了小鼠心臟疾病模型，成功得到了心肌細(xì)胞特異性Myh6基因敲除的小鼠，該技術(shù)對(duì)于后續(xù)的組織特異性基因修飾具有重要的指導(dǎo)意義。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的PNAS雜志上。

研究發(fā)現(xiàn)，這一突變體小鼠患有心臟衰竭與異常肥大癥。相比野生小鼠，突變體小鼠心肌縮短率有明顯的降低。隨后，研究人員從小鼠體內(nèi)分離出Cas9陽(yáng)性的心肌細(xì)胞，進(jìn)行體外sgRNA刺激，結(jié)果顯示，Myh6特異性的sgRNA誘導(dǎo)能夠造成心肌細(xì)胞的增大與延長(zhǎng)。

幾乎90%的癌癥新藥最終都失敗了，部分原因是用于藥物檢測(cè)的動(dòng)物模型經(jīng)常不能還原癌癥的復(fù)雜生物學(xué)特征。利用這種不準(zhǔn)確的動(dòng)物模型得到的研究數(shù)據(jù)經(jīng)常無(wú)法與人類匹配。近日，來(lái)自瑞士的科學(xué)家開(kāi)發(fā)出一種新的乳腺癌動(dòng)物模型，這種模型能夠更加忠實(shí)地還原疾病特征。經(jīng)過(guò)檢測(cè)研究人員認(rèn)為這是至今為止最具臨床可行性的乳腺癌模型。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell上。

科學(xué)家開(kāi)發(fā)出了一種能夠更好地表現(xiàn)人類雌激素受體陽(yáng)性乳腺腫瘤生物學(xué)特征的異種移植小鼠模型，研究表明這種小鼠模型的輸乳管是雌激素受體陽(yáng)性乳腺腫瘤進(jìn)行正常生長(zhǎng)的關(guān)鍵，相比于傳統(tǒng)方法，這種小鼠模型的輸乳管能夠?yàn)樽⑸涞陌┘?xì)胞提供一個(gè)更加適宜的生長(zhǎng)和增殖環(huán)境。將雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞注射到小鼠模型的輸乳管可以顯著地提高腫瘤細(xì)胞的存活率。為了對(duì)這種異種移植模型進(jìn)行檢測(cè)，研究人員將乳腺癌細(xì)胞系和從雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌病人獲得的腫瘤組織直接注射到小鼠模型的輸乳管，結(jié)果非常令人振奮：幾乎所有的異種移植模型都能夠忠實(shí)地還原病人腫瘤的組織生理學(xué)甚至是分子生物學(xué)特征。

1，Hongjie Li， Felix Horns， Bing Wu， et al. Classifying drosophila olfactory project neuron subtypes. Cell. 16 November 2017

2，L Yang， S Chang， Q Lu， et al.A new locus regulating MICALL2 expression was identified for association with executive inhibition in children with attention deficit hyperactivity disorder.Mol Psychiatry. 2017 Apr 18.

3，Dianrong Li, Lingjun Meng, Tao Xu，et al. RIPK1-RIPK3-MLKL-dependent necrosis promotes the aging of mouse male reproductive system. Elife.Aug 15, 2017.