Nature：癌癥轉(zhuǎn)移時(shí)為何青睞肺部？

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-01-03 14:24:00【大中小】

摘要：一研究團(tuán)隊(duì)對(duì)侵襲性肺轉(zhuǎn)移瘤中細(xì)胞的基因表達(dá)進(jìn)行了深入分析。

一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)癌癥擴(kuò)散到原發(fā)部位以外時(shí)，54%的癌癥患者會(huì)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。是什么讓肺部成為癌細(xì)胞如此青睞的地方？

為了找出答案，比利時(shí)魯汶大學(xué)-VIB癌癥生物學(xué)中心Sarah-Maria Fendt教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)侵襲性肺轉(zhuǎn)移瘤中細(xì)胞的基因表達(dá)進(jìn)行了深入分析。他們發(fā)現(xiàn)，肺轉(zhuǎn)移與天冬氨酸有關(guān)。

圖1 天冬氨酸信號(hào)通過選擇性翻譯驅(qū)動(dòng)肺轉(zhuǎn)移

這項(xiàng)題為“Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation”的研究成果于2025年1月1日發(fā)表在《Nature》雜志上，有助于人們開發(fā)新策略來抗擊轉(zhuǎn)移性疾病。

在分析基因表達(dá)后，研究人員發(fā)現(xiàn)另一套翻譯程序正在轉(zhuǎn)移瘤中發(fā)揮作用。這就意味著將遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)化為功能性蛋白質(zhì)的翻譯過程在癌細(xì)胞中發(fā)生了重大改變。

這套翻譯程序會(huì)產(chǎn)生一組獨(dú)特的蛋白質(zhì)，增強(qiáng)癌細(xì)胞在肺部微環(huán)境中的適應(yīng)性和生長能力，讓它們能夠在原本不適宜生長的環(huán)境中茁壯生長。

那么問題來了，在侵襲性肺轉(zhuǎn)移瘤中，是什么觸發(fā)了這套替代性翻譯程序呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，乳腺癌小鼠模型和人類患者的肺部組織中存在大量的天冬氨酸。

文章第一作者Ginevra Doglioni稱：“我們發(fā)現(xiàn)，與未患癌癥的小鼠和患者相比，患有乳腺癌的小鼠和患者的肺部天冬氨酸水平很高，這表明天冬氨酸可能在促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用。”

天冬氨酸在血液中的濃度往往很低，但在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的肺部卻出奇地高。這種矛盾之處凸顯了天冬氨酸在轉(zhuǎn)移過程中的作用。

圖2 侵襲性肺轉(zhuǎn)移顯示翻譯增加，與經(jīng)典調(diào)節(jié)因子或應(yīng)激刺激無關(guān)

在深入探究天冬氨酸如何影響翻譯時(shí)，研究人員將重點(diǎn)放在一種名為eIF5A的起始因子上。在肺轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞中，他們發(fā)現(xiàn)了eIF5A的激活修飾，稱為hypusination，這種修飾與肺轉(zhuǎn)移的侵襲性增加相關(guān)。

那么，天冬氨酸是如何產(chǎn)生影響的呢？令人驚訝的是，天冬氨酸沒有被癌細(xì)胞吸收。相反，它激活了癌細(xì)胞的表面蛋白——NMDA受體。這一作用啟動(dòng)了信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致eIF5A的hypusination。這種分子連鎖反應(yīng)增強(qiáng)了癌細(xì)胞的侵襲性和適應(yīng)性。

這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)并不僅僅局限于動(dòng)物模型。在分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的肺部樣本后，研究人員注意到與小鼠相似的翻譯程序，證實(shí)天冬氨酸信號(hào)傳導(dǎo)是癌細(xì)胞在肺部定殖的基本特征。他們還發(fā)現(xiàn)，與天冬氨酸結(jié)合的NMDA受體亞基表達(dá)升高。

Fendt教授解釋說：“這種相關(guān)性強(qiáng)調(diào)了研究結(jié)果在臨床背景下的意義，并表明天冬氨酸信號(hào)傳導(dǎo)可能是生長在肺部的癌細(xì)胞的共同特征。此外，目前有一些藥物可靶向我們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，因此隨著研究的深入，未來的研究可能向臨床轉(zhuǎn)化。”

腫瘤進(jìn)展伴隨著許多代謝途徑的改變，而天冬氨酸是其中的關(guān)鍵因素。這些結(jié)果鼓勵(lì)人們重新評(píng)估營養(yǎng)物質(zhì)的動(dòng)態(tài)如何影響癌細(xì)胞行為，以及這些代謝途徑是否可作為治療的靶點(diǎn)。

參考資料

[1] Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation