RB（retinoblastoma）腫瘤抑制通路中的突變是癌癥的一個(gè)標(biāo)志，也是肺腺癌的一個(gè)普遍特征。盡管RB是第一個(gè)被鑒定出的腫瘤抑制基因，但是人們?nèi)圆磺宄B在癌癥中的持續(xù)性丟失的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)。利用細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6的抑制劑重新激活RB通路的方法在一些癌癥類型中是有效的，而且人們當(dāng)前目前正在評(píng)估它們治療肺腺癌的療效。RB通路重新激活是否具有治療效果以及靶向CDK4和CDK6是否足以重新激活肺癌中的RB通路活性仍然是未知的。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在已建立的致瘤KRAS驅(qū)動(dòng)的小鼠肺腺癌進(jìn)展和通路重新激活過(guò)程中模擬了RB丟失。相關(guān)研究結(jié)果于2019年5月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“RB constrains lineage fidelity and multiple stages of tumour progression and metastasis”。 

這些研究人員發(fā)現(xiàn)RB丟失能夠讓癌細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展期間繞過(guò)兩個(gè)不同的屏障。首先，RB丟失消除了在惡性進(jìn)展期間對(duì)MAPK信號(hào)擴(kuò)增的要求。他們鑒定RB的CDK2依賴性磷酸化作為MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種效應(yīng)物，并且也作為對(duì)CDK4和CDK6的抑制產(chǎn)生抵抗性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。其次，RB失活讓細(xì)胞狀態(tài)決定因子的表達(dá)失去調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)譜系失真（lineage infidelity）并加快了轉(zhuǎn)移能力的獲得。

 

相比之下，RB重新激活讓晚期腫瘤經(jīng)重編程后轉(zhuǎn)向轉(zhuǎn)移能力較弱的細(xì)胞狀態(tài)，但是由于MAPK通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的適應(yīng)性重新連接而不能夠阻止癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)，因此這會(huì)導(dǎo)致RB的CDK依賴性抑制。

 

綜上所述，這項(xiàng)新的研究證實(shí)了可逆基因擾動(dòng)方法的力量，有助于確定腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制、基因、它們控制的腫瘤抑制程序之間的因果關(guān)系，以及成功的癌癥療法的關(guān)鍵決定因素。