Nature：科學家發現病毒對抗細菌CRISPR免疫系統的全新方式

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-10-31 10:50:00【大中小】

摘要：病毒抑制細菌CRISPR-Cas免疫系統的新方法。

近日，由奧塔哥大學的Peter Fineran教授和哥本哈根大學的Rafael Pinilla-Redondo博士領導的國際研究小組在《自然》雜志上發表了一項研究，揭示了病毒抑制細菌CRISPR-Cas免疫系統的新方法。

圖1 噬菌體使用基于RNA的抗CRISPR抑制CRISPR–Cas免疫

奧塔哥微生物學和免疫學系噬菌體-宿主相互作用（Phi）實驗室的共同第一作者David Mayo-Muñoz博士表示，這一發現可以讓我們了解環境中的微生物動態，用于使基因編輯更安全，并且帶來更有效的抗生素替代品。“這一發現對科學界來說是令人興奮的，因為它讓我們更好地了解如何阻止CRISPR-Cas防御，”他說。

CRISPR-Cas是細菌的免疫系統，可以保護它們免受細菌病毒（噬菌體）的感染。它的工作原理是提取噬菌體DNA片段并將其添加到細菌的基因組中。細菌最終會建立一個既往噬菌體感染的記憶庫，將其像照片一樣歸檔，以便當特定噬菌體再次攻擊時，用它們來識別和降解它。

“如果病毒入侵，其部分DNA會被添加到記憶庫中，然后在此過程中從DNA轉變為 RNA。每個 RNA 都充當‘向導’的角色，因此CRISPR-Cas系統可以正確識別并消滅入侵的噬菌體。記憶庫中的每個添加內容都由CRISPR重復序列劃分，該重復序列像書擋一樣堆疊在每個噬菌體序列之間。”

“有趣的是，噬菌體已經進化出不同的方式來克服這些防御系統——這就像一場進化軍備競賽。細菌有CRISPR-Cas，因此噬菌體開發出了抗CRISPR，這使得它們能夠阻斷細菌的免疫復合物。”

圖2 RacrIF1具有抗CRISP活性

“我們發現的是噬菌體可以阻止CRISPR-Cas系統的全新方式，”Mayo-Muñoz博士說。之前的研究人員表明，一些噬菌體的基因組中含有CRISPR重復序列，在當前的研究中，奧塔哥和哥本哈根團隊證明噬菌體將這些RNA重復序列裝載到細菌中以阻止CRISPR-Cas。

“噬菌體在自己的基因組中含有CRISPR-Cas系統。它們利用這些作為分子模擬物來繞過細菌的免疫系統并允許噬菌體復制，”奧塔哥Phi實驗室負責人Fineran教授說。

研究小組還發現，當噬菌體將RNA重復序列加載到CRISPR-Cas蛋白上時，并非所有正確的蛋白都會加載，也會形成無功能的復合物。“這種分子模擬物破壞了細菌的防御和系統的功能，可以將其看作一個誘餌。”

人們對CRISPR-Cas的主要興趣在于其精確編輯基因組的可編程特性，這項技術曾榮獲了諾貝爾化學獎（2020年，Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna因開發了CRISPR-Cas基因編輯技術而榮獲諾貝爾化學獎）。有趣的是，抗CRISPR可以用作關閉或調整該技術的安全開關。“為了發揮CRISPR-Cas技術的潛力，重要的是能夠控制它、打開和關閉它、調整它，從而提高其準確性和治療效果，”Mayo-Muñoz博士表示。

“我們的發現是RNA抗CRISPR的首個證據，它的基因序列比之前發現的蛋白質抗CRISPR更短，并且由于它們是基于已知的CRISPR重復序列，我們就有可能設計RNA抗CRISPR所有CRISPR-Cas系統及其具體應用，”該研究人員還表示道。

CRISPR-Cas最終將用于基因治療，修復導致疾病的突變基因。但為了使其更安全，需要抗CRISPR來調節該技術。

噬菌體還可以用作抗菌劑來殺死病原菌，提供抗生素的替代品，但如果受感染的細菌具有活躍的CRISPR-Cas系統，則需要具有正確抗CRISPR的噬菌體來中和它。“能夠創建定制的抗CRISPR將是未來重要的研究方向。”Peter Fineran教授說道：“我們很高興能夠提供關于噬菌體如何與其細菌宿主戰斗的全新見解。我們希望這些RNA抗CRISPR能夠提供一種新方法來幫助控制CRISPR-Cas技術。”

參考資料

[1] Bacteriophages suppress CRISPR–Cas immunity using RNA-based anti-CRISPRs