Nature最新發(fā)現(xiàn)控制CAR-T細(xì)胞壽命的蛋白質(zhì)！

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-04-12 15:32:00【大中小】

摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為fox01的蛋白質(zhì)可以提高CAR-T細(xì)胞的存活率和功能

CAR-T T細(xì)胞療法已經(jīng)徹底改變了某些類型癌癥的治療方式，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)存活的時間越長，它們對癌癥的反應(yīng)就越有效。現(xiàn)在，在一項新的研究中，費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為fox01的蛋白質(zhì)可以提高CAR - T細(xì)胞的存活率和功能，這可能會導(dǎo)致更有效的CAR-T細(xì)胞療法，并有可能擴(kuò)大其在難以治療的癌癥中的應(yīng)用。該研究結(jié)果今天發(fā)表在《自然》雜志的網(wǎng)站上。

圖1 發(fā)育中的哺乳動物大腦皮層中的多個平行細(xì)胞系

T細(xì)胞是一種識別并殺死病原體以保護(hù)宿主的免疫細(xì)胞。癌癥通常能夠逃避人體的免疫系統(tǒng)，但由于CAR - T細(xì)胞療法，患者自身的T細(xì)胞可以被重新編程，以識別和殺死這些癌細(xì)胞，這導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)了某些類型的淋巴瘤和白血病的治療。

然而，接受CAR-T細(xì)胞治療的患者在一年后仍然治愈的不到50%。其中一個原因是，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)的存活時間往往不夠長，無法完全根除癌癥。先前的研究表明，通過CAR-T細(xì)胞療法治愈的患者通常擁有更長壽的CAR-T細(xì)胞，可以更成功地對抗癌細(xì)胞。

為了確定是什么幫助CAR-T細(xì)胞活得更久，研究人員想要了解記憶T細(xì)胞背后的潛在生物學(xué)原理。記憶T細(xì)胞是一種天然T細(xì)胞，其目的是維持和保持功能。一種令人感興趣的蛋白fox01，它能激活與T細(xì)胞記憶相關(guān)的基因，之前已經(jīng)在老鼠身上進(jìn)行了研究，但在人類T細(xì)胞或CAR - T細(xì)胞上的研究仍然不足。

“通過研究驅(qū)動T細(xì)胞記憶的因素，比如FOXO1，我們可以加深我們對CAR-T細(xì)胞為什么在一些患者中持續(xù)存在和更有效地工作的理解，”資深研究作者Evan Weber博士說，他是賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的兒科學(xué)助理教授，也是CHOP兒童癌癥研究中心(CCCR)和細(xì)胞和分子治療中心(CCMT)的細(xì)胞和基因治療研究員。

為了更多地了解FOXO1在人類CAR-T細(xì)胞中的作用，本研究中的研究人員使用CRISPR刪除了FOXO1。他們發(fā)現(xiàn)，在缺乏fox01的情況下，人類CAR-T細(xì)胞在動物模型中失去了形成健康記憶細(xì)胞或抵御癌癥的能力，這支持了fox01控制記憶和抗腫瘤活性的觀點(diǎn)。

圖2 皮質(zhì)區(qū)域和發(fā)育階段GZs的細(xì)胞組成相似

然后，研究人員采用方法迫使CAR-T細(xì)胞過度表達(dá)fox01，在動物模型中，fox01開啟了記憶基因，增強(qiáng)了它們堅持和對抗癌癥的能力。相反，當(dāng)研究人員過度表達(dá)一種不同的記憶促進(jìn)因子時，CAR-T細(xì)胞活性沒有改善，這表明fox01在促進(jìn)T細(xì)胞壽命方面起著更獨(dú)特的作用。

重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)了患者樣本中FOXO1活性與持久性和長期疾病控制相關(guān)的證據(jù)，從而暗示FOXO1參與臨床CAR-T細(xì)胞反應(yīng)。

Weber說:“這些發(fā)現(xiàn)可能有助于改進(jìn)CAR - T細(xì)胞療法的設(shè)計，并可能使更廣泛的患者受益。我們現(xiàn)在正在與CHOP的實(shí)驗(yàn)室合作，分析來自具有特殊持久性的患者的CAR - T細(xì)胞，以確定其他蛋白質(zhì)，如FOXO1，可以用來提高持久性和治療效果。”

參考資料

[1] FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy