RNA修飾是阿爾茨海默病中線粒體蛋白合成中斷的原因

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-04-28 11:27:00【大中小】

摘要：研究人員已經確定了導致阿爾茨海默病患者線粒體功能障礙的機制。

美因茨約翰內斯·古騰堡大學(JGU)的一組研究人員已經確定了導致阿爾茨海默病患者線粒體功能障礙的機制，從而導致大腦能量供應減少。JGU制藥和生物醫學科學研究所的克里斯蒂娜·弗里德蘭教授說:“這種效應可歸因于一種以前未被報道過的RNA修飾。”她與同事Mark Helm教授合作指導了相關研究。他們的研究結果有助于更好地理解阿爾茨海默病的病理生理學。美因茨大學醫學中心、分子生物學研究所、洛林大學和維也納醫科大學的研究小組也參與了這項研究。相應的論文發表在《分子精神病學》上。

圖1 ND5 mRNA中腺苷（m1A）的N1甲基化導致阿爾茨海默病的復合物I功能障礙

受功能紊亂影響的“細胞發電站”

線粒體通常被稱為細胞的動力源，是細胞內的細胞器，負責向全身尤其是大腦提供能量。大腦95%的能量依賴于線粒體中的葡萄糖代謝。人們早就知道，葡萄糖代謝障礙發生在阿爾茨海默病的早期階段。這種損傷是由于衰老過程和β淀粉樣蛋白的積累引起的線粒體功能失調。

三磷酸腺苷(ATP)形式的能量來源通過呼吸鏈的一系列反應在線粒體內膜形成。參與這一過程的有一千多種蛋白質，它們從細胞核運輸到線粒體。“但也有一些蛋白質是由線粒體自己合成的。其中之一是ND5，它是呼吸鏈復合體I的一個亞基，”克里斯蒂娜·弗里德蘭教授解釋說。一種叫做NADH的物質給復合體I提供電子，復合體I將電子轉移給泛醌，產生泛醇。在這個過程中，四種蛋白質從基質中被泵入膜間空間。ND5在這一聯系中起著重要作用，該亞基的線粒體編碼基因的任何突變都可能導致嚴重的線粒體疾病，如Leigh綜合征。

已經證明，為這種蛋白質的合成提供指令的mRNA可以經歷甲基化。在體細胞中，mRNA攜帶遺傳信息，并與tRNA一起負責將遺傳信息翻譯成蛋白質。mRNA的甲基化導致其化學結構的改變，使其不能再正確地與tRNA相互作用。弗里德蘭補充說:“合成過程被破壞，形成的ND5亞基蛋白質更少，而ND5是復合物I的核心相關蛋白，因為整個過程始于呼吸鏈。”

圖2 TRMT10C蛋白和mRNA水平在AD細胞和動物模型以及AD患者的皮層樣本中增加

TRMT10C酶引起甲基化，從而抑制ND5的合成

美因茨大學制藥和生物醫學科學研究所的弗里德蘭和赫爾姆團隊能夠證明，是一種名為TRMT10C的酶誘導了這種甲基化，從而隨后抑制了ND5。研究人員在合適的細胞模型和阿爾茨海默病患者的大腦中觀察到ND5亞基蛋白質的生物合成受到抑制。

正如作者在《分子精神病學》上發表的文章中所述:“因此，我們首次證明，TRMT10C誘導ND5 mRNA的m1A甲基化導致線粒體功能障礙。我們的研究結果表明，這種新發現的機制可能與a β誘導的線粒體功能障礙有關。”該研究由Transregio 319合作研究中心“RMaP: RNA修飾和加工”的一部分資助。

參考資料

[1] N1-methylation of adenosine (m1A) in ND5 mRNA leads to complex I dysfunction in Alzheimer’s disease