Nature：“人生七十古來稀”的秘密原來在這里！

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2022-06-24 10:45:00【大中小】

摘要：衰老發(fā)生在世間萬物的每分每秒。一直以來，科學(xué)家嘗試從根源理論與機(jī)制出發(fā)，解碼人類生命的衰老奧秘。那么，人體究竟是從哪一個(gè)年齡段開始經(jīng)歷斷崖式衰老？近日，有研究指出答案是70歲，因?yàn)樯硖庍@個(gè)年齡段的人，其造血功能會(huì)急劇減弱，導(dǎo)致細(xì)胞再生能力下降、血細(xì)胞數(shù)量減少以及免疫力顯著降低。原來“人生七十古來稀”真的有科學(xué)依據(jù)！

2022年6月1日，英國(guó)韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）與Wellcome-MRC劍橋干細(xì)胞研究所聯(lián)合在Nature發(fā)表題為“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”的研究論文。該研究揭示了人類造血干細(xì)胞隨機(jī)體衰老的改變，指出70歲后人類造血功能急速下降或是由“血液干細(xì)胞中緩慢積累的遺傳突變”造成，這一新理論為治療衰老相關(guān)疾病及減慢衰老進(jìn)程提供了新的見解。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

為探究衰老加速的具體機(jī)制，研究者分析了10名年齡界于0-81歲（涵蓋新生兒到老年人）的人類受試者，對(duì)他/她們體內(nèi)的3579個(gè)造血干細(xì)胞進(jìn)行了全基因組測(cè)序，并確定了每個(gè)細(xì)胞中包含的所有體細(xì)胞變異。基于這些測(cè)序數(shù)據(jù)，研究人員對(duì)人體內(nèi)血液干細(xì)胞的發(fā)育過程進(jìn)行完整推演，制作出造血干細(xì)胞的“家譜”，首次客觀呈現(xiàn)了造血血細(xì)胞之間的關(guān)系以及這些關(guān)系在人類一生中是如何變化的。

通過這些家譜，研究人員發(fā)現(xiàn)：

■ 數(shù)據(jù)顯示，出生后造血干細(xì)胞或多能祖細(xì)胞平均每年累積17個(gè)突變，端粒長(zhǎng)度會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而穩(wěn)步下降，在成年后每年平均損耗30.8個(gè)堿基對(duì)。以18歲成年來計(jì)算，在經(jīng)歷了52年后，古稀之年的老人造血干細(xì)胞共積累了近900個(gè)突變，端粒共損失了1601.6個(gè)堿基對(duì)；

■ 人類在70歲之后，體內(nèi)造血干細(xì)胞的群體結(jié)構(gòu)及分化模式會(huì)大幅轉(zhuǎn)變。即，人到了70歲之后，體內(nèi)的造血干細(xì)胞分化出現(xiàn)“斷崖式”下滑，人體產(chǎn)生的造血干細(xì)胞從原本65歲內(nèi)2萬～20萬個(gè)下降為70歲以上的10~20個(gè)（圖2）。

圖2 三名老年成年供體的干細(xì)胞/多能造血祖細(xì)胞的系統(tǒng)發(fā)育過程（圖源：[1]）

上述結(jié)果揭示了不同血液干細(xì)胞間的關(guān)系，這些“高活性”干細(xì)胞多存在突變的情況，可導(dǎo)致老年人血細(xì)胞群體多樣性不可逆轉(zhuǎn)地減少，擾亂正常功能性成熟血細(xì)胞的產(chǎn)生，最終誘發(fā)多種與衰老相關(guān)的疾病。可見，70歲確實(shí)是人體極速衰老的一個(gè)關(guān)鍵分水嶺。

這些發(fā)現(xiàn)促使研究小組提出了一個(gè)模型，其中與年齡相關(guān)的血液生成變化來自體細(xì)胞突變，導(dǎo)致“自私”干細(xì)胞在老年人的骨髓中占主導(dǎo)地位。這一模型不但可以闡明人類在70歲后血細(xì)胞群體多樣性降低的緣由，而且由于每個(gè)個(gè)體中占主導(dǎo)地位的克隆干細(xì)胞種類不一定相同，該模型還能表明老年人患各類疾病的概率及特征的不同。

該研究首席研究員Emily Mitchell博士表示，“我們的研究結(jié)果表明，由于積極選擇具有驅(qū)動(dòng)突變且生長(zhǎng)較快的克隆體，人類造血干細(xì)胞的多樣性優(yōu)勢(shì)會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸喪失。慢性炎癥、吸煙、感染和化療等因素會(huì)導(dǎo)致具有癌癥驅(qū)動(dòng)突變的克隆的早期生長(zhǎng)，我們預(yù)測(cè)，這些可能也是與衰老相關(guān)血液干細(xì)胞多樣性下降的相關(guān)因素。”

參考資料：

[1]Mitchell E, Spencer Chapman M, et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature. 2022 Jun;606(7913):343-350. doi: 10.1038/s41586-022-04786-y. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35650442; PMCID: PMC9177428.