Nature：要想形成長期記憶，必須有DNA損傷和腦部炎癥？！

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-03-29 10:38:00【大中小】

摘要：阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，如果沒有DNA損傷和腦部炎癥，就無法形成長期記憶。

正如不打破雞蛋就做不出煎蛋卷一樣，阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，如果沒有DNA損傷和腦部炎癥，就無法形成長期記憶。他們令人驚訝的發(fā)現(xiàn)今天發(fā)表在《自然》雜志的網(wǎng)絡(luò)版上。

研究負(fù)責(zé)人、神經(jīng)科學(xué)教授Jelena Radulovic說：“大腦神經(jīng)元的炎癥通常被認(rèn)為是一件壞事，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)問題，如阿爾茨海默氏癥和帕金森病，但我們的研究結(jié)果表明，大腦海馬區(qū)某些神經(jīng)元的炎癥對(duì)于形成持久記憶至關(guān)重要。”

圖1 通過DNA感應(yīng)TLR9途徑形成記憶組件

海馬體一直被認(rèn)為是大腦的記憶中心。Radulovic博士和她的同事們發(fā)現(xiàn)，刺激會(huì)在某些海馬神經(jīng)元中引發(fā)DNA損傷和修復(fù)的循環(huán)，從而形成穩(wěn)定的記憶集合——代表我們過去經(jīng)歷的腦細(xì)胞群。

文章一作為Elizabeth Wood和博士后Ana Cicvaric。

從沖擊到穩(wěn)定記憶

研究人員通過對(duì)小鼠進(jìn)行短暫、輕微的沖擊，使其對(duì)沖擊事件形成記憶（情景記憶，episodic memory，生物通注），從而發(fā)現(xiàn)了這種記憶形成機(jī)制。然后，他們分析了海馬區(qū)的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)參與重要炎癥信號(hào)通路的基因被激活了。

“我們觀察到toll樣受體9 (TLR9)通路中涉及的基因的強(qiáng)烈激活，這種炎癥途徑最著名的是通過檢測(cè)病原體DNA的小片段來觸發(fā)免疫反應(yīng)。所以一開始我們假設(shè)TLR9通路被激活是因?yàn)樾∈蟊桓腥玖恕５屑?xì)地觀察，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，TLR9只在顯示DNA損傷的海馬細(xì)胞群中被激活。”Radulovic博士說。

大腦活動(dòng)通常會(huì)引起DNA發(fā)生小的斷裂，并在幾分鐘內(nèi)修復(fù)。但在這群海馬體神經(jīng)元中，DNA損傷似乎更嚴(yán)重、更持久。

圖2 CFC后的核酸傳感活性

引發(fā)炎癥，制造記憶

進(jìn)一步的分析表明，DNA碎片以及DNA損傷產(chǎn)生的其他分子從細(xì)胞核中釋放出來，之后神經(jīng)元的TLR9炎癥通路被激活;這一途徑反過來刺激DNA修復(fù)復(fù)合物在一個(gè)不尋常的位置形成:中心體。這些細(xì)胞器存在于大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，對(duì)協(xié)調(diào)細(xì)胞分裂至關(guān)重要。但在不分裂的神經(jīng)元中，受刺激的中心體參與了DNA修復(fù)的循環(huán)，似乎將單個(gè)神經(jīng)元組織成記憶集合。

“數(shù)百萬年來，細(xì)胞分裂和免疫反應(yīng)在動(dòng)物生命中一直高度保守，使生命得以延續(xù)，同時(shí)為外來病原體提供保護(hù)，在進(jìn)化過程中，海馬神經(jīng)元似乎采用了這種基于免疫的記憶機(jī)制，將免疫反應(yīng)的DNA感應(yīng)TLR9途徑與DNA修復(fù)中心體功能結(jié)合起來，在不進(jìn)行細(xì)胞分裂的情況下形成記憶。”

抵制外來信息的輸入

在完成炎癥過程所需的一周內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠記憶編碼神經(jīng)元以各種方式發(fā)生了變化，包括對(duì)新的或類似的環(huán)境刺激變得更有抵抗力。

“這是值得注意的，因?yàn)槲覀儾粩啾恍畔⒀蜎]，而編碼記憶的神經(jīng)元需要保存它們已經(jīng)獲得的信息，而不是被新的輸入‘分散’。”

重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷海馬神經(jīng)元中的TLR9炎癥通路不僅會(huì)阻止小鼠形成長期記憶，還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的基因組不穩(wěn)定，即這些神經(jīng)元中DNA損傷的頻率很高。

“基因組不穩(wěn)定被認(rèn)為是加速衰老、癌癥、精神和神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默氏癥)的標(biāo)志，已經(jīng)提出了抑制TLR9途徑的藥物來緩解長冠狀病毒的癥狀。但需要謹(jǐn)慎，因?yàn)橥耆种芓LR9通路可能會(huì)帶來重大的健康風(fēng)險(xiǎn)。”Radulovic博士說。

Weissman的團(tuán)隊(duì)正在研究一種類似的方法來重新平衡老化的人類血液干細(xì)胞。但他說，即使假設(shè)有充足的資金，沒有意外的挫折，他們也至少需要三到五年才能開始在人身上進(jìn)行測(cè)試。

與此同時(shí)，他的團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)對(duì)小鼠進(jìn)行研究，以進(jìn)一步了解抗體療法的其他效果，比如它是否會(huì)影響癌癥或炎癥性疾病的發(fā)病率。“老年人和年輕人的造血系統(tǒng)有很大的不同，”Weissman說。“這不僅僅是骨髓的不同。全身都不一樣。”

參考資料

[1] Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway