Cell子刊：抗凋亡MCL-1在線粒體代謝中的作用

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-03-20 12:50:00【大中小】

摘要：圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞存活蛋白MCL-1的代謝作用。

細(xì)胞的生與死是由一些過(guò)程控制的，如果這些過(guò)程被破壞，就會(huì)導(dǎo)致癌癥。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的過(guò)程，受b細(xì)胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白家族的嚴(yán)格調(diào)控。這包括骨髓細(xì)胞白血病-1 (MCL-1)，一種幫助細(xì)胞存活的抗凋亡蛋白。然而，來(lái)自St. Jude兒童研究醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了MCL-1的另一個(gè)關(guān)鍵作用:調(diào)節(jié)線粒體中長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化的過(guò)程。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在今天的《分子細(xì)胞》雜志上，指出了一種眾所周知的促生存蛋白的次要作用，同時(shí)為混淆的臨床試驗(yàn)結(jié)果提供了見解。

蛋白質(zhì)通常被想象成工具箱中的工具，每種工具都有特定的功能。但就像現(xiàn)代多功能工具提供了一系列的用途——根據(jù)需要切割、打磨、研磨和刮擦——蛋白質(zhì)通常具有在細(xì)胞中執(zhí)行多種功能的能力。BCL-2蛋白主要與維持細(xì)胞存活或判處細(xì)胞死亡的緊密結(jié)合過(guò)程有關(guān)。盡管存在這種關(guān)聯(lián)，但它們與凋亡之外的其他過(guò)程有關(guān)，其中最重要的是MCL-1。

圖1 抗凋亡MCL-1通過(guò)與ACSL1的相互作用促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化

圣猶達(dá)細(xì)胞與分子生物學(xué)系的通訊作者Joseph Opferman博士說(shuō):“對(duì)我們來(lái)說(shuō)，有多少不同類型的細(xì)胞需要MCL-1來(lái)維持日常生存，這讓我們感到驚訝。”MCL-1不僅僅是細(xì)胞存活的主力;它也是一種具有未開發(fā)治療潛力的蛋白質(zhì)。Opferman說(shuō):“它之所以成為治療設(shè)計(jì)的重要候選基因，是因?yàn)樗侨祟惏┌Y中最常被放大的基因之一。”

MCL-1的日常工作或許可以解釋臨床試驗(yàn)中的困難

然而，在臨床試驗(yàn)中，這種治療潛力不足。在臨床試驗(yàn)中，無(wú)法解釋的心臟毒性導(dǎo)致多家制藥公司要么極其謹(jǐn)慎地進(jìn)行，要么停止開發(fā)MCL-1抑制劑。Opferman懷疑這可能與有關(guān)線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)顯示非凋亡功能的報(bào)道有關(guān)，特別是在脂肪酸代謝過(guò)程中，但這方面的證據(jù)同樣令人困惑。

“我們對(duì)MCL-1的日常工作有著長(zhǎng)期的興趣，當(dāng)它不僅僅是防止細(xì)胞死亡時(shí)，它在正常健康細(xì)胞中所做的事情，”Opferman說(shuō)。“MCL-1比我們看到的要復(fù)雜得多。這種蛋白質(zhì)似乎在調(diào)節(jié)線粒體生物學(xué)方面具有關(guān)鍵功能，我們想在適當(dāng)?shù)募?xì)胞中探索這一點(diǎn)。”

我們的新陳代謝以食物為燃料，為肌肉提供能量。然而，當(dāng)我們的身體沒(méi)有得到足夠的食物時(shí)，它們會(huì)轉(zhuǎn)向脂肪儲(chǔ)備來(lái)彌補(bǔ)這一點(diǎn)。脂質(zhì)被運(yùn)送到肝臟，在那里它們被用于能量生產(chǎn)。研究人員在小鼠模型中追蹤了這種脂肪的命運(yùn)，作為MCL-1功能的去除破壞代謝功能的一個(gè)跡象。

“很容易看到肝臟中有大量脂滴積聚，”Opferman解釋說(shuō)。“我們假設(shè)這可能是利用這些脂質(zhì)能力的缺陷。它們能很好地到達(dá)肝臟，但并沒(méi)有像人們想象的那樣被吃掉。”

MCL-1與脂肪酸氧化之間存在聯(lián)系

這導(dǎo)致研究人員，包括該研究的共同第一作者，圣裘德生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院的Tristen Wright和細(xì)胞與分子生物學(xué)系的Meghan Turnis McGehee博士，對(duì)脂質(zhì)氧化是否存在缺陷進(jìn)行了生化測(cè)試，最終發(fā)現(xiàn)肝臟氧化長(zhǎng)鏈脂肪酸的能力存在缺陷，對(duì)短鏈脂肪酸沒(méi)有影響。長(zhǎng)鏈脂肪酸構(gòu)成了我們體內(nèi)大部分脂肪酸，是重要的能量來(lái)源，也是重要的信號(hào)分子。這一發(fā)現(xiàn)激勵(lì)了研究人員繼續(xù)研究。

“我們渴望探索驅(qū)動(dòng)這一現(xiàn)象的生物機(jī)制，”Opferman說(shuō)。“為什么它是長(zhǎng)鏈特異性的?”

缺失的環(huán)節(jié)以長(zhǎng)鏈酰基輔酶a合成酶1 (ACSL1)的形式出現(xiàn)，ACSL1是一種指導(dǎo)長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化過(guò)程的蛋白質(zhì)，并與MCL-1結(jié)合。令研究人員驚訝的是，MCL-1/ACSL1之間的結(jié)合發(fā)生在調(diào)節(jié)MCL-1抗凋亡功能的完全相同的界面上。

“我們最初制作了MCL-1的突變版本，試圖增強(qiáng)其與非凋亡蛋白(如ACSL1)的相互作用。當(dāng)突變的MCL-1破壞與ACSL1的結(jié)合時(shí)，我們感到震驚。這一初步發(fā)現(xiàn)使我們能夠?qū)⑾嗷プ饔糜成涞組CL-1的結(jié)合口袋。”

這為MCL-1抑制劑臨床試驗(yàn)的缺陷提供了潛在的機(jī)制解釋:設(shè)計(jì)用于抑制MCL-1細(xì)胞存活功能的分子也阻斷了其脂肪酸氧化功能。

“我們做了很多不同的測(cè)試來(lái)讓自己相信這是真的，我仍然覺(jué)得這是我們收集到的最令人驚奇的數(shù)據(jù)之一。”

MCL-1的臨床潛力

轉(zhuǎn)向心臟，研究人員發(fā)現(xiàn)，去除MCL-1的功能也會(huì)破壞長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化。此外，MCL-1的缺失降低了細(xì)胞的能量貨幣ATP水平。無(wú)論MCL-1被去除還是被抑制，其效果都是一致的。

這些發(fā)現(xiàn)為之前被低估的MCL-1功能提供了急需的見解，并證明BCL2家族蛋白可能參與細(xì)胞凋亡之外的細(xì)胞調(diào)節(jié)。雖然從治療的角度來(lái)看，MCL-1靶向的潛力尚不清楚，但研究人員樂(lè)觀地認(rèn)為，進(jìn)一步了解藥物機(jī)制可能會(huì)提供一條前進(jìn)的道路。

“到目前為止，這些抑制劑在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳，但在體外，它們非常有效，”Opferman說(shuō)。“我們正在研究藥物如何直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而不是對(duì)脂肪酸氧化的影響。這是我們感興趣探索的事情之一。”

參考資料

[1] Anti-apoptotic MCL-1 promotes long-chain fatty acid oxidation through interaction with ACSL1