Cell子刊開辟衰老研究新方向：“垃圾蛋白”的積累被認(rèn)為是衰老的關(guān)鍵原因

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-03-26 10:56:00【大中小】

摘要：CNIO的研究人員提供了一種新的假設(shè)來(lái)理解肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的起源。

CNIO的研究人員為了解肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）的起源提出了一個(gè)新的假設(shè)。誘發(fā)肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的原因與一組名為核糖體病的罕見疾病中出現(xiàn)的問題相似。
在ALS患者中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)積累過量的無(wú)功能核糖體蛋白，最終使細(xì)胞的清除系統(tǒng)崩潰并引起毒性。
這項(xiàng)研究也為衰老研究開辟了一條新的前沿。作者提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，正式證明了一種被稱為“核仁應(yīng)激（ nucleolar stress ）”的壓力會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物衰老。

肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)是一種退行性疾病。負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)元開始死亡，肌肉控制逐漸喪失，導(dǎo)致致命的后果。ALS的病因目前尚不清楚，也沒有有效的治療方法。

在《分子細(xì)胞》雜志上發(fā)表的一篇論文中，由西班牙國(guó)家癌癥研究中心(CNIO)基因組不穩(wěn)定性小組負(fù)責(zé)人Óscar Fernández-Capetillo領(lǐng)導(dǎo)的研究小組首次提出了證據(jù)，證明遺傳性ALS(家族性ALS)的一個(gè)可能原因是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中“垃圾蛋白”的積累，這些蛋白沒有功能，錯(cuò)誤地積累并阻止細(xì)胞正常運(yùn)作。

具體來(lái)說(shuō)，這些積累的無(wú)功能蛋白質(zhì)是核糖體蛋白質(zhì)，通常形成核糖體，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)生產(chǎn)的分子工廠。

因此，這項(xiàng)研究為理解ALS的起源提供了一種新的假設(shè)，表明它與另一組稱為核糖體病的罕見疾病有相似的起源，也與過量的無(wú)功能核糖體蛋白有關(guān)(在ALS的情況下，這個(gè)問題僅限于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)。

圖1 由含較多精氨酸片段的多肽導(dǎo)致的核應(yīng)激會(huì)觸發(fā)小鼠核糖體病變并加速其衰老

這項(xiàng)新研究還開辟了另一個(gè)領(lǐng)域——衰老研究的新前沿。作者提出了一個(gè)在衰老過程中一直被忽視的新的致病因素：核仁應(yīng)激，一種被稱為核仁的細(xì)胞器對(duì)細(xì)胞中的各種損傷作出反應(yīng)的機(jī)制。

“在我們的工作中，我們報(bào)告了一個(gè)新的模型，解釋了核核壓力如何在動(dòng)物細(xì)胞中誘導(dǎo)毒性，我們提供了直接證據(jù)，證明它加速了哺乳動(dòng)物的衰老，”該研究的相應(yīng)合著者Vanesa Lafarga說(shuō)。

阻斷RNA的“焦油”

大多數(shù)遺傳性肌萎縮側(cè)索硬化癥患者都有一種叫做C9ORF72的基因突變。這種突變導(dǎo)致產(chǎn)生富含氨基酸精氨酸的有毒蛋白質(zhì)或多肽。在之前的一項(xiàng)工作中，F(xiàn)ernandez Capetillo的團(tuán)隊(duì)邁出了了解這些肽為何有毒的第一步。原因是這些毒素“像焦油一樣”粘在DNA和RNA上，影響細(xì)胞中使用這些核酸的幾乎所有反應(yīng)。

這項(xiàng)由Oleksandra Sirozh作為第一作者發(fā)表在《分子細(xì)胞》(Molecular Cell)雜志上的研究表明，這種毒素對(duì)新核糖體(細(xì)胞內(nèi)由RNA和蛋白質(zhì)組成的生產(chǎn)工廠)的制造有特別嚴(yán)重的影響。

ALS是一種核糖體病

因此，由于它們無(wú)法完成組裝，“細(xì)胞積累了過量的孤兒核糖體蛋白，無(wú)法形成核糖體，”Fernández Capetillo解釋說(shuō)。“這些蛋白質(zhì)最終會(huì)破壞細(xì)胞清除系統(tǒng)，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。”

對(duì)于作者來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)工作首次表明ALS的病因與另一種稱為核糖體病的疾病之間存在相似性，核糖體病也與人體所有細(xì)胞中功能失調(diào)核糖體蛋白的普遍積累有關(guān)。

潛在的治療途徑

基于這一發(fā)現(xiàn)，CNIO小組探索了一個(gè)解決方案。“由于問題是過量的核糖體垃圾，我們探索了使細(xì)胞產(chǎn)生更少核糖體的策略，”Fernández-Capetillo解釋說(shuō)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，他們使用遺傳和藥理學(xué)方法關(guān)閉了體外組織中產(chǎn)生核糖體的兩種機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)通過產(chǎn)生更少的“垃圾”，毒性實(shí)際上降低了。

然而，F(xiàn)ernández-Capetillo表示，這些結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀:“我們正處于第一步，看看我們是否可以從治療的角度來(lái)看待這些發(fā)現(xiàn)”。目前，這些實(shí)驗(yàn)只是表明，“在尋找治療ALS的方法中，可能存在尚未被探索的途徑。我們必須找到減少核糖體產(chǎn)生的方法，這樣廢物就會(huì)減少，同時(shí)仍然保持足夠的數(shù)量來(lái)保證細(xì)胞的正常功能。”

衰老的新原因:核仁應(yīng)激

核仁是合成核糖體的細(xì)胞成分。近幾十年來(lái)，人們觀察到它的功能之一是檢測(cè)細(xì)胞中的應(yīng)激情況，如DNA損傷或營(yíng)養(yǎng)缺乏。核仁應(yīng)激最終可以改變蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，其觸發(fā)因素是一個(gè)非常活躍的研究領(lǐng)域的對(duì)象。

在發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上的這項(xiàng)研究中，作者讓動(dòng)物在全身表達(dá)ALS患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的毒素，這種毒素會(huì)引起嚴(yán)重的核核壓力。但研究人員也意外地觀察到，這些動(dòng)物衰老得非常快。

垃圾蛋白加速衰老

根據(jù)他們之前的研究，他們發(fā)現(xiàn)這種衰老也是由于非功能性核糖體蛋白的積累:當(dāng)給動(dòng)物服用一種降低核糖體產(chǎn)生速度的藥物時(shí)，它們的預(yù)期壽命增加了一倍。

曾有人猜測(cè)核仁應(yīng)激與衰老之間的關(guān)系，但無(wú)法證明兩者之間存在因果關(guān)系。Fernández Capetillo說(shuō)，這項(xiàng)工作“是第一個(gè)證明核仁壓力加速衰老的實(shí)驗(yàn)證據(jù)”。

參考資料

[1] Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice


官網(wǎng)：m.baichuan365.com	微信服務(wù)號(hào)：iseebio	微博：seebiobiotech


商城：mall.seebio.cn	微信訂閱號(hào)：seebiotech	泉養(yǎng)堂：www.canmedo.com

下一篇：已經(jīng)是最后一篇了上一篇：白色念珠菌毒素在消化道定植中起著特殊的作用

此文關(guān)鍵字：肌萎縮側(cè)索硬化癥 ALS 核糖體蛋白質(zhì)

您的瀏覽歷史

国产精品久久久福利|国产噗嗤在线观看|人妻系列无码专区69影院|一级a性色生活片久久毛片|久久亚洲精品中文字幕一区

Cell子刊開辟衰老研究新方向：“垃圾蛋白”的積累被認(rèn)為是衰老的關(guān)鍵原因

相關(guān)資訊

推薦產(chǎn)品

新進(jìn)產(chǎn)品

同類文章排行

資訊文章

您的瀏覽歷史