Cell子刊開辟衰老研究新方向：“垃圾蛋白”的積累被認為是衰老的關鍵原因
摘要：CNIO的研究人員提供了一種新的假設來理解肌萎縮側索硬化癥(ALS)的起源。
- CNIO的研究人員為了解肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）的起源提出了一個新的假設。誘發肌萎縮性脊髓側索硬化癥的原因與一組名為核糖體病的罕見疾病中出現的問題相似。
- 在ALS患者中，運動神經元會積累過量的無功能核糖體蛋白，最終使細胞的清除系統崩潰并引起毒性。
- 這項研究也為衰老研究開辟了一條新的前沿。作者提供了實驗證據，正式證明了一種被稱為“核仁應激（ nucleolar stress ）”的壓力會導致哺乳動物衰老。
肌萎縮側索硬化癥(ALS)是一種退行性疾病。負責運動的神經元開始死亡，肌肉控制逐漸喪失，導致致命的后果。ALS的病因目前尚不清楚，也沒有有效的治療方法。
在《分子細胞》雜志上發表的一篇論文中，由西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)基因組不穩定性小組負責人Óscar Fernández-Capetillo領導的研究小組首次提出了證據，證明遺傳性ALS(家族性ALS)的一個可能原因是運動神經元中“垃圾蛋白”的積累，這些蛋白沒有功能，錯誤地積累并阻止細胞正常運作。
具體來說，這些積累的無功能蛋白質是核糖體蛋白質，通常形成核糖體，負責蛋白質生產的分子工廠。
因此，這項研究為理解ALS的起源提供了一種新的假設，表明它與另一組稱為核糖體病的罕見疾病有相似的起源，也與過量的無功能核糖體蛋白有關(在ALS的情況下，這個問題僅限于運動神經元)。
圖1 由含較多精氨酸片段的多肽導致的核應激會觸發小鼠核糖體病變并加速其衰老
這項新研究還開辟了另一個領域——衰老研究的新前沿。作者提出了一個在衰老過程中一直被忽視的新的致病因素：核仁應激，一種被稱為核仁的細胞器對細胞中的各種損傷作出反應的機制。
“在我們的工作中，我們報告了一個新的模型，解釋了核核壓力如何在動物細胞中誘導毒性，我們提供了直接證據，證明它加速了哺乳動物的衰老，”該研究的相應合著者Vanesa Lafarga說。
阻斷RNA的“焦油”
大多數遺傳性肌萎縮側索硬化癥患者都有一種叫做C9ORF72的基因突變。這種突變導致產生富含氨基酸精氨酸的有毒蛋白質或多肽。在之前的一項工作中，Fernandez Capetillo的團隊邁出了了解這些肽為何有毒的第一步。原因是這些毒素“像焦油一樣”粘在DNA和RNA上，影響細胞中使用這些核酸的幾乎所有反應。
這項由Oleksandra Sirozh作為第一作者發表在《分子細胞》(Molecular Cell)雜志上的研究表明，這種毒素對新核糖體(細胞內由RNA和蛋白質組成的生產工廠)的制造有特別嚴重的影響。
ALS是一種核糖體病
因此，由于它們無法完成組裝，“細胞積累了過量的孤兒核糖體蛋白，無法形成核糖體，”Fernández Capetillo解釋說。“這些蛋白質最終會破壞細胞清除系統，最終導致運動神經元死亡。”
對于作者來說，這項工作首次表明ALS的病因與另一種稱為核糖體病的疾病之間存在相似性，核糖體病也與人體所有細胞中功能失調核糖體蛋白的普遍積累有關。
潛在的治療途徑
基于這一發現，CNIO小組探索了一個解決方案。“由于問題是過量的核糖體垃圾，我們探索了使細胞產生更少核糖體的策略，”Fernández-Capetillo解釋說。為了實現這一目標，他們使用遺傳和藥理學方法關閉了體外組織中產生核糖體的兩種機制，并發現通過產生更少的“垃圾”，毒性實際上降低了。
然而，Fernández-Capetillo表示，這些結果應該謹慎解讀:“我們正處于第一步，看看我們是否可以從治療的角度來看待這些發現”。目前，這些實驗只是表明，“在尋找治療ALS的方法中，可能存在尚未被探索的途徑。我們必須找到減少核糖體產生的方法，這樣廢物就會減少，同時仍然保持足夠的數量來保證細胞的正常功能。”
衰老的新原因:核仁應激
核仁是合成核糖體的細胞成分。近幾十年來，人們觀察到它的功能之一是檢測細胞中的應激情況，如DNA損傷或營養缺乏。核仁應激最終可以改變蛋白質的產生，其觸發因素是一個非常活躍的研究領域的對象。
在發表在《分子細胞》雜志上的這項研究中，作者讓動物在全身表達ALS患者體內發現的毒素，這種毒素會引起嚴重的核核壓力。但研究人員也意外地觀察到，這些動物衰老得非常快。
垃圾蛋白加速衰老
根據他們之前的研究，他們發現這種衰老也是由于非功能性核糖體蛋白的積累:當給動物服用一種降低核糖體產生速度的藥物時，它們的預期壽命增加了一倍。
曾有人猜測核仁應激與衰老之間的關系，但無法證明兩者之間存在因果關系。Fernández Capetillo說，這項工作“是第一個證明核仁壓力加速衰老的實驗證據”。
參考資料
[1] Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice
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