Nature子刊：RAS靶向藥物研發(fā)新進(jìn)展

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-05-25 14:55:00【大中小】

RAS是腫瘤患者中最常見的致癌基因之一，目前包括KRAS、NRAS以及HRAS三種亞型。其中，NRAS突變多見于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突變多見于膀胱癌和頭頸癌，而KRAS突變比其他兩種更常見，最常發(fā)生在肺癌、胰腺癌以及結(jié)直腸癌中，也成為了科學(xué)家們著力攻克的熱點(diǎn)。RAS曾被醫(yī)學(xué)界稱為“不可成藥靶點(diǎn)”，科學(xué)家們?cè)谘芯坑行У腞AS抑制劑方面已經(jīng)摸索嘗試了超過30年，直至近幾年才獲得了重大突破。

近日，Nature 子刊以題目為RAS-targeted therapies的海報(bào)形式發(fā)布了關(guān)于RAS靶向療法的關(guān)鍵性進(jìn)展，對(duì)針對(duì)RAS靶點(diǎn)的藥物研發(fā)進(jìn)程進(jìn)行了梳理與盤點(diǎn)。

目前，RAS抑制劑已開辟出多種療法，通過直接或者間接方式防止RAS突變。本文將根據(jù)Nature的回顧梳理進(jìn)行詳細(xì)盤點(diǎn)。

一、直接靶向療法

近年來，以KRAS G12C 抑制劑為代表的直接靶向RAS療法取得了重大進(jìn)展。KRAS基因突變主要集中在第12，13及61號(hào)密碼子處，其中，第12號(hào)密碼子的突變占到80%以上，包括 G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 及 G12V，而KRAS G12C突變占所有KRAS突變的 12%，并在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中占主導(dǎo)地位。

KRAS G12C 抑制劑能共價(jià)結(jié)合帶G12C突變的KRAS，將KRAS G12C 突變體鎖死在失活狀態(tài)。這一療法首先在Amgen 的 AMG 510 抑制劑上獲得了重大突破，AMG 510 主要針對(duì)NSCLC，已經(jīng)在2020年底被FDA授予突破性療法認(rèn)定，且獲得了優(yōu)先審評(píng)和加速批準(zhǔn)的資格，現(xiàn)已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。同樣在這一領(lǐng)域有所突破的是 Mirati，其抑制劑 MRTX849 可以通過與處于失活狀態(tài)的KRAS G12C突變體的不可逆結(jié)合，將它們“鎖死”在失活狀態(tài)，從而抑制KRAS的信號(hào)通路。MRTX849 在 I/II期臨床試驗(yàn)中都展現(xiàn)了可喜的抗癌活性，已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。

二、間接靶向療法

RAS基因與GTP或GDP的結(jié)合能力都非常強(qiáng)，但是，當(dāng)受體酪氨酸激酶被激活時(shí)，RAS會(huì)從與GDP結(jié)合的失活狀態(tài)轉(zhuǎn)換為與GTP結(jié)合的激活狀態(tài)，從而不斷激活RAF、MEK及ERK等下游信號(hào)通路靶點(diǎn)，使得細(xì)胞不斷增殖、分化、形成腫瘤。因此，間接靶向療法通常是通過抑制其信號(hào)通路中的靶點(diǎn)來防止RAS與GTP結(jié)合的激活狀態(tài)，本文將介紹幾類熱門療法。

1.EGFR抑制劑

RAS基因位于EGFR的下游通路，它的激活會(huì)使得EGFR信號(hào)通路活化，在這一過程中，受體酪氨酸激酶將扮演關(guān)鍵角色——促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、腫瘤血管的生成與轉(zhuǎn)移。因此，EGFR抑制劑將通過抑制EGFR受體酪氨酸激酶的活化，阻斷其下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減少RAS的突變激活。

2.靶向阻斷RAS活化

以KRAS為例，KRAS在失活與激活狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換受到兩類因子的調(diào)節(jié)。一類是GTP酶激活蛋白（GAP），它會(huì)促進(jìn)與KRAS結(jié)合的GTP水解成為GDP，從而抑制KRAS的活性，讓KRAS處于失活狀態(tài)；另一類則是鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），包括SOS蛋白以及SHP2蛋白，這類蛋白會(huì)催化KRAS與GTP的結(jié)合，從而促進(jìn)KRAS突變的激活。因此，靶向阻斷RAS活化的GEF抑制劑成為了抑制KRAS突變的重點(diǎn)。目前，抑制GEF主要是研發(fā)SOS抑制劑以及SHP2抑制劑。

● SOS抑制劑主要通過干擾RAS-SOS1的相互作用以阻斷RAS活化。勃林格殷格翰研發(fā)管線中的BI-1701963則為SOS1抑制劑，它通過與SOS1的催化區(qū)域結(jié)合，阻斷SOS1驅(qū)動(dòng)的反饋，減少KRAS激活狀態(tài)的形成。這一抑制劑的優(yōu)點(diǎn)在于通過選擇性地抑制SOS1，可以不考慮KRAS突變類型，能夠阻斷多種KRAS突變體的活性。

● SHP2抑制劑同樣備受關(guān)注，SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，參與多種致癌細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，它可以直接使RAS脫磷酸化，從而增強(qiáng)其與效應(yīng)蛋白R(shí)AF的結(jié)合，激活下游MEK/ERK信號(hào)通路。靶向抑制SHP2既可減緩癌細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)也調(diào)節(jié)免疫功能以激活其抗腫瘤作用。諾華的TNO-155、加科思與艾伯維聯(lián)合研發(fā)的JAB-3068以及賽諾菲與Revolution聯(lián)合研發(fā)的RMC-4630均押注SHP2抑制劑賽道，且已經(jīng)進(jìn)入 I期臨床試驗(yàn)。

3.抑制下游信號(hào)通路

失活的RAS被激活后，可以激活多條下游信號(hào)通路，其中包括MAPK信號(hào)通路、PI3K信號(hào)通路以及Ral-GEFs信號(hào)通路等，這些信號(hào)通路在加速腫瘤細(xì)胞生存、增殖等方面的作用不可小覷。同時(shí)，因?yàn)橹苯影邢騌AS的抑制劑研發(fā)設(shè)計(jì)難度較大，使得科學(xué)家們將目光對(duì)準(zhǔn)其下游的信號(hào)通路，目前研究最集中的是MAPK通路（RAF-MEK-ERK）和PI3K通路（p110-AKT-mTOR）。

MAPK通路中，RAF、MEK和ERK蛋白中的任何一個(gè)因子功能異常，都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腫瘤疾病。RAF激酶包括ARAF、BRAF和CRAF，其中，BRAF作為RAF-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要成員，介導(dǎo)RAS與MAPK相結(jié)合，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、分化和凋亡。當(dāng)BRAF基因發(fā)生致癌性改變被激活時(shí)，會(huì)持續(xù)磷酸化MEK以及下游的ERK，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及生存。

● 目前，針對(duì)RAF的抑制劑有Belvarafenib、 LXH254、 Lifirafenib等。其中LXH254是一種新型RAF抑制劑，能夠抑制BRAF和CRAF二聚體和BRAF單體，但不能抑制ARAF，主要用于晚期實(shí)體腫瘤中。

● 研究顯示，MEK 抑制劑對(duì)于無論是KRAS 還是BRAF 突變導(dǎo)致的惡性腫瘤均有顯著療效，尤其是在BRAF 突變（V600E）的腫瘤細(xì)胞株中，MEK 通路的負(fù)反饋機(jī)制不存在，使得此類瘤株對(duì)MEK 抑制劑的敏感性大大增加。目前，羅氏的Cobimetinib、諾華的Trametinib和Array的Binimetinib均為MEK抑制劑，其中，Array 的Encorafenib 與 Binimetinib聯(lián)合用藥已被用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

● ERK激酶是MEK的唯一下游靶點(diǎn)，靶向于ERK靶點(diǎn)的抑制劑能夠有效阻斷RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路，同時(shí)能夠有效逆轉(zhuǎn)由上游BRAF、MEK突變而導(dǎo)致的耐藥。Ulixertinib、LY3214996 均為ERK抑制劑，其中，Ulixertinib 已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，作為ERK1/2激酶抑制劑，它在BRAF突變和RAS突變細(xì)胞系中顯示了臨床前抗癌活性。此外，國(guó)內(nèi)的恒瑞醫(yī)藥、貝達(dá)藥業(yè)以及德琪醫(yī)藥等，也均已宣布開展ERK抑制劑臨床試驗(yàn)。

PI3K信號(hào)通路對(duì)于MAPK信號(hào)通路有重要的補(bǔ)充作用，腫瘤細(xì)胞對(duì)于MAPK抑制劑的抗藥性在很大程度就來自于PI3K信號(hào)通路的激活。針對(duì)PI3K信號(hào)通路，拜耳的Copanlisib于2017年9月14日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤，并且于2020年底被CDE納入突破性治療品種名單，且已在中國(guó)申報(bào)上市。