1981年6月5日，美國疾病預(yù)防控制中心登載了5例艾滋病病人的病例報(bào)告，這是艾滋病在世界上的首次正式記載。人類致力于攻克艾滋病已有40年歷史，期間曾有兩例艾滋病治愈案例為大家所熟知，這一切似乎都預(yù)示著，艾滋病總有一天將會(huì)與“不治之癥”這一稱號無緣。

想要終結(jié)艾滋病，預(yù)防環(huán)節(jié)是科學(xué)家們關(guān)注的重點(diǎn)之一。近日，美國俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在 Nautre 子刊發(fā)表了題目為 Antibody-based CCR5 blockade protects Macaques from mucosal SHIV transmission 的文章。其研究顯示，人源化CCR5單克隆抗體 Leronlimab 能夠有效預(yù)防恒河猴等非靈長類動(dòng)物感染猿/人HIV病毒，這一研究成果將為人類預(yù)防HIV病毒感染提供新的臨床治療途徑。

https://doi.org/10.1038/s41467-021-23697-6

在目前HIV預(yù)防疫苗未研制成功的現(xiàn)狀下，以抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy， ART）為主的暴露前預(yù)防性用藥（pre-exposure prophylaxis，PrEP）是一種減緩艾滋病流行趨勢的手段，但是，由于較低的藥物依從性以及其耐藥率的不斷上升，ART療法似乎陷入了僵局。在此前報(bào)道的兩例艾滋病治愈案例中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，攜帶CCR5-Δ32變異的個(gè)體可以顯著抵抗HIV感染，因此，CCR5是預(yù)防HIV病毒感染的理想靶點(diǎn)，此次的研究也是圍繞靶向CCR5的 Leronlimab 展開探究，探索其是否能夠成為有效的PrEP制劑。

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先在體外擴(kuò)散試驗(yàn)中評估了 Leronlimab 抑制HIV病毒在細(xì)胞間傳播的能力，他們推斷，在純凈且高度活化的CD4+T細(xì)胞體外培養(yǎng)系統(tǒng)中，100 μg/mL 的 Leronlimab 能夠完全抵擋CCR5受體與HIV病毒的結(jié)合，從而防止病毒的擴(kuò)散。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)，當(dāng)使用相同濃度的 Leronlimab 進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)時(shí)，CCR5野生型捐贈(zèng)者的CD4+T細(xì)胞能夠完全抵抗HIV病毒的感染，其預(yù)防能力與攜帶CCR5-Δ32變異者的預(yù)防能力相當(dāng)。在使用了25個(gè)HIV分離毒株進(jìn)行試驗(yàn)后，研究人員發(fā)現(xiàn)，Leronlimab 能夠模仿CCR5 Δ32/Δ32 在CD4+T細(xì)胞上的作用，完全抵抗HIV病毒的感染。

試驗(yàn)結(jié)果顯示：Leronlimab 阻斷了CCR5在體外的傳播

隨后，研究團(tuán)隊(duì)對 Leronlimab 能否作為PrEP以抵擋反復(fù)低劑量直腸內(nèi)（intrarectal，IR）SHIV病毒的入侵進(jìn)行了評估，他們將恒河猴作為被試分為3組，每組6只，組1為不進(jìn)行任何治療和預(yù)防的對照組，組2為按照每周 10 mg/kg劑量使用 Leronlimab 進(jìn)行治療的試驗(yàn)組，組3則為按照每2周 50 mg/kg劑量使用 Leronlimab進(jìn)行治療的試驗(yàn)組，其中，組2和組3代表了 Leronlimab 試驗(yàn)結(jié)果顯示，所有動(dòng)物對 Leronlimab 都展現(xiàn)了良好的耐受性，沒有出現(xiàn)不良臨床反應(yīng)，這證實(shí)了其在先前多個(gè)臨床試驗(yàn)中所報(bào)道的高安全性。同時(shí)，組1未進(jìn)行治療的恒河猴全部被感染，組2有兩只恒河猴被感染，而組3的所有被試都保持無病毒狀態(tài)，這表明， Leronlimab 的使用讓組3的所有恒河猴具備了防止感染HIV的抵抗能力，也顯示了其作為PrEP在預(yù)防HIV病毒感染方面的可行性。

以Leronlimab作為PrEP的試驗(yàn)流程以及結(jié)果

研究在最后提到，Leronlimab 能夠做到在家中皮下給藥，與其他需要在診所給藥的肌肉內(nèi)注射劑相比更具優(yōu)勢。同時(shí)，與恒河猴相比，人類的 Leronlimab 血漿半衰期顯著延長，再加上人類CD4+T細(xì)胞上CCR5的表達(dá)較低，因此每月一次的 Leronlimab 或許就能足以預(yù)防HIV感染。而隨著抗體工程技術(shù)的進(jìn)步以提高血漿半衰期，Leronlimab 或許可以延長至每季度注射一次，從而通過降低給藥頻率來進(jìn)一步提高藥物依從性。

鑒于CCR5 Δ32/Δ32表型能夠在抵抗HIV病毒感染的基礎(chǔ)上對生命不產(chǎn)生威脅，同時(shí) Leronlimab 的安全性也得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證，在未來，科學(xué)家們有必要對 Leronlimab 在艾滋病中的治療和預(yù)防進(jìn)行更加深入的研究。