Cell子刊：恢復miRNA的表達可挽救阿爾茨海默氏病的記憶缺陷

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-06-16 09:03:00【大中小】

阿爾茨海默征作為老年前期和老年的中樞神經退行性病變，逐漸被大眾熟知。目前我國大約有600萬-800萬名阿爾茨海默癥并患者，在65歲以上的老年人群中的患病率約為3%-7%。但至今其發病原因尚不明確。

在成人大腦中，存在于海馬神經源生態位的神經干細胞維持著終生的神經產生功能。成年海馬神經發生(AHN)在功能上與人類和嚙齒動物的記憶和認知可塑性相關。在阿爾茨海默病中，海馬神經源性生態位產生新神經元的過程受到阻礙，但其機制尚不清楚。

2021年5月24日，荷蘭神經科學研究所Evgenia Salta、比利時魯汶大學Bart De Strooper等研究人員合作在國際學術期刊《細胞—干細胞》上在線發表了題為“Restoring miR-132 expression rescues adult hippocampal neurogenesis and memory deficits in Alzheimer’s disease”的文章，文章表明：恢復miR-132的表達可挽救成年海馬神經發生和阿爾茨海默氏病的記憶缺陷。

恢復miR-132的表達可挽救成年海馬神經發生和阿爾茨海默氏病的記憶缺陷

首先，研究人員在10名非癡呆對照個體和10名阿爾茨海默病患者的組織切片中對海馬體齒狀回顆粒下區增殖的神經元祖細胞進行了死后免疫組織化學分析，證實在AD中成人神經發生受到了病理損害，并在小鼠模型中證實AD中的大腦病理損害與成人海馬神經源性生態位中的 miR-132 水平相關。

AD中成人神經發生的病理損害并與成人海馬神經源性生態位中的 miR-132 水平相關

接下來，研究人員評估了miR-132在成人神經源性生態位中的定位，通過熒光分選技術證實miR-132可以被成年神經干細胞和祖細胞募集，作為對運動或衰老相關刺激反應的一部分，但在AD病理損害時在海馬神經源性生態位中并未出現相同的現象。而在功能方面，實驗證實miR-132是體內齒狀回神經發生誘導所必需的，并且在人類神經干細胞中可以調節神經元分化而在阿爾茨海默病相關病理學中下調。

成人的神經發生需要 miR-132

最后，研究人員探究了提高miR-132水平是否能改善在阿爾茨海默病小鼠模型中觀察到的AHN缺陷，實驗表明miR-132可以減輕阿爾茨海默病小鼠模型腦內成體神經前體細胞的增殖和分化缺陷，并且miR-132可以通過細胞自主的方式來調節晚期神經元成熟，在成年神經干細胞和祖細胞中增加miR-132可以改善AD小鼠模型的齒狀回缺陷。通過提高miR-132水平可恢復老年阿爾茨海默病小鼠的AHN相關記憶缺陷。

實驗機制圖

總之，本篇文章確定了miR-132是AD中最一致下調的miRNA之一，是AHN的有效調節劑，在成人神經干細胞及其后代中發揮細胞自主前神經發生作用。使用不同的阿爾茨海默病小鼠模型、培養的人類原代和已建立的神經干細胞以及人類患者材料都證明AHN直接受阿爾茨海默病病理學影響。成年小鼠阿爾茨海默病海馬中的miR-132替代物可以恢復AHN和相關的記憶缺陷。

該研究發現證實了AHN在阿爾茨海默病小鼠模型中的意義，并揭示了靶向miR-132在神經退行性變中的可能治療潛力。