PNAS：有缺陷的DNA修復機制與亨廷頓氏病

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-09-30 13:49:00【大中小】

摘要：研究人員發現，亨廷頓舞蹈癥患者體內突變的蛋白質不能像預期的那樣修復DNA。

人體免疫系統的復雜性一直是科學研究的熱點之一。麥克馬斯特大學的研究人員發現，亨廷頓舞蹈癥患者體內突變的蛋白質不能像預期的那樣修復DNA，從而影響了腦細胞自愈的能力。

這項研究于2024年9月27日發表在美國國家科學院院刊上，發現亨廷頓蛋白有助于產生對修復DNA損傷很重要的特殊分子。這些分子被稱為Poly [ADP-ribose]，聚集在受損的DNA周圍，像一張網一樣，吸引修復過程所需的所有因素。

圖1 亨廷頓病中多聚ADP核糖信號傳導失調

然而，在患有亨廷頓氏病的人群中，研究發現這種蛋白質的突變版本不能正常工作，不能刺激PAR的產生，最終導致DNA修復效率降低。這項研究建立在麥克馬斯特大學逃學實驗室的研究人員于2018年發表的一項發現的基礎上，該發現首次詳細介紹了亨廷頓蛋白參與DNA修復的過程。

“我們觀察了亨廷頓舞蹈癥患者脊髓液中的PAR水平，并預計由于DNA損傷水平較高，PAR水平會更高，但我們實際上發現了相反的結果。不僅在亨廷頓氏病樣本中，而且在攜帶該基因但尚未表現出外部癥狀的人身上，這種水平要低得多。”主要作者、麥克馬斯特大學研究助理Tamara Maiuri說

這是一個出乎意料的發現，因為研究人員之前發現，PAR水平在帕金森氏癥和肌萎縮側索硬化癥(ALS)等其他神經退行性疾病患者中升高。

亨廷頓氏病是一種影響大腦并導致神經細胞逐漸退化的遺傳性疾病。對于父母患有亨廷頓舞蹈癥的孩子來說，他們有50%的機會遺傳這種基因。

對亨廷頓舞蹈癥和癌癥研究的未來研究

這一發現與癌癥研究有著獨特的聯系。該研究的資深作者、麥克馬斯特大學生物化學和生物醫學科學系教授雷·特朗特說，有一種叫做PARP抑制劑的藥物可以阻止PAR的產生，這種藥物被用于癌癥治療。

特朗特說，這也許可以解釋一個長期存在的觀察，即亨廷頓氏病基因攜帶者患癌癥的幾率明顯較低，并可能通過避免早期癌癥，在人類群體中賦予一種進化優勢。

“其中一個暗示是，已經在臨床試驗中的新的降低亨廷頓蛋白水平的藥物可能在亨廷頓病以外的癌癥中有用途。基于這篇論文的發現，我們正與麥克馬斯特大學癌癥研究發現中心的希拉·辛格實驗室合作，進一步調查其潛力。”

研究人員表示，未來的研究應該著眼于fda批準的不同類別的PARP1抑制劑藥物，因為它們可能不僅對亨廷頓氏病有希望，而且對神經退行性疾病也有希望。

倫敦大學學院、約翰霍普金斯大學和多倫多大學的研究人員協助了這項研究。新的麥克馬斯特高級光學顯微鏡中心也被用來用PAR鏈對亨廷頓蛋白進行成像，讓研究人員更仔細地觀察這些分子是如何相互作用的。這是在麥克馬斯特大學安德烈斯實驗室的協助下完成的。

這項研究得到了加拿大衛生研究院項目資助和Krembil基金會、美國亨廷頓病協會Berman Topper職業發展獎學金和亨廷頓舞蹈癥人類生物學項目的支持。

參考資料

[1] Poly ADP-ribose signaling is dysregulated in Huntington disease


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此文關鍵字：亨廷頓蛋白修復DNA損傷 Poly [ADP-ribose]

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