讓癌細(xì)胞“一睡不醒”！向腫瘤微環(huán)境中添加III型膠原蛋白可防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2022-01-04 13:40:00【大中小】

近日，來(lái)自美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)突發(fā)奇想：將腫瘤細(xì)胞永久地停留在休眠期（即細(xì)胞周期停滯于G0/G1期），一直“沉睡”下去！該研究近期發(fā)表于Nature Cancer，闡釋了腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入和維持休眠狀態(tài)的關(guān)鍵作用。

首先，研究者們從休眠腫瘤細(xì)胞的“根據(jù)地”膠原細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 的三維結(jié)構(gòu)組織著手。為此，他們將休眠型腫瘤細(xì)胞系和增殖型腫瘤細(xì)胞系通過(guò)尾靜脈注射的方式接種到小鼠體內(nèi)，不像增殖型腫瘤細(xì)胞在小鼠體內(nèi)迅速形成腫瘤，休眠型腫瘤細(xì)胞在小鼠體內(nèi)通常是以單個(gè)細(xì)胞或惰性小結(jié)節(jié)的形式存在。

在多光子二次諧波成像下，研究結(jié)果顯示，休眠細(xì)胞周圍的膠原纖維具有非線性排列和波狀結(jié)構(gòu)的特征，并在癌細(xì)胞再活化過(guò)程中能夠轉(zhuǎn)換到高度的線性狀態(tài)。

休眠型腫瘤細(xì)胞與增殖型腫瘤細(xì)胞（圖源：Nature Cancer）

由于休眠性和增殖性腫瘤的ECM在結(jié)構(gòu)上是不同的，因此研究者們?cè)噲D通過(guò)對(duì)脫細(xì)胞化的增殖期腫瘤和處于休眠期的腫瘤進(jìn)行質(zhì)譜分析從而確定它們的組成或“基質(zhì)體”是否不同。結(jié)果表明：休眠細(xì)胞在體內(nèi)形成小結(jié)節(jié)，而增殖期腫瘤在體內(nèi)形成生長(zhǎng)中的腫瘤團(tuán)塊。這一差異分析顯示，休眠癌細(xì)胞的基質(zhì)體高度富含膠原蛋白且占比55%(其中膠原蛋白I、III、V和VI型的豐度更高)，而在增殖性腫瘤中僅占基質(zhì)體的36%。

T-HEp3（增殖期腫瘤）和D-HEp3（休眠期腫瘤）的膠原蛋白類型對(duì)比（圖源：Nature Cancer）

接著，研究者使用人-小鼠異種移植系統(tǒng)進(jìn)一步確定腫瘤細(xì)胞（人類蛋白序列）和基質(zhì)細(xì)胞（小鼠蛋白序列）對(duì)基質(zhì)體生產(chǎn)的相對(duì)貢獻(xiàn)。檢測(cè)顯示，與增殖細(xì)胞相比，III型膠原蛋白在休眠腫瘤細(xì)胞中最豐富。

II型膠原蛋白的生物工程支架治療局部殘留的癌細(xì)胞（原發(fā)腫瘤切除后觀察到的）是否可以防止殘留的休眠癌細(xì)胞被喚醒呢?為此，研究使用了表達(dá)CDK2生物傳感器的T-HEp3細(xì)胞，最后結(jié)果顯示，只有20%的含支架III型膠原蛋白治療的小鼠在腫瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)，而對(duì)照組中80%的腫瘤復(fù)發(fā)。

術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)情況（圖源：Nature Cancer）

由于III型膠原蛋白豐度的增加與COL3A1(癌細(xì)胞處于休眠期間運(yùn)行的基因網(wǎng)絡(luò)的一部分）在mRNA水平和蛋白水平上的高表達(dá)相關(guān)。為了確定COL3A1在維持癌細(xì)胞休眠中的作用，研究者們使用siRNA敲除了休眠D-HEp3細(xì)胞中的COL3A1并進(jìn)行了體內(nèi)生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)。有趣的是，在休眠細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的其他膠原鏈對(duì)腫瘤休眠沒(méi)有明顯的影響。而D-HEp3中COL3A1的缺失會(huì)導(dǎo)致休眠誘導(dǎo)基因NR2F1的表達(dá)顯著降低。這些結(jié)果首次揭示了COL3A1在誘導(dǎo)和維持休眠中的作用。也就是說(shuō)，III型膠原蛋白不但抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，同時(shí)也是腫瘤細(xì)胞維持休眠狀態(tài)的關(guān)鍵。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)了存在于III型膠原蛋白和休眠腫瘤細(xì)胞之間的正反饋通路：III型膠原蛋白與腫瘤細(xì)胞DDR1受體結(jié)合，激活STAT1（DDR1下游潛在的調(diào)控休眠的轉(zhuǎn)錄因子）入核促進(jìn)COL3A1表達(dá)，然后腫瘤細(xì)胞分泌III型膠原蛋白，進(jìn)而將腫瘤細(xì)胞維持在休眠狀態(tài)。

III型膠原蛋白和休眠腫瘤細(xì)胞之間的正反饋通路（圖源：Nature Cancer）

總的來(lái)說(shuō)，本研究描述了一種新的細(xì)胞休眠機(jī)制：向腫瘤微環(huán)境中添加III型膠原蛋白，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入并維持在休眠狀態(tài)，抑制腫瘤增殖。讓我們期待在不久的將來(lái)臨床上可以利用III型膠原蛋白作為檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)志物以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。