Science：重大進(jìn)展！在體外重建HIV復(fù)制和整合過程，為開發(fā)靶向HIV衣殼的藥物奠定基礎(chǔ)

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2020-10-10 14:21:00【大中小】

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院和弗吉尼亞大學(xué)的研究人員在試管中重現(xiàn)了導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）的HIV（人類免疫缺陷病毒）感染的最初步驟，實(shí)現(xiàn)了幾十年來的夢想。這樣做使得人們能夠近距離觀察HIV，并能夠確定這種病毒在人類宿主體內(nèi)復(fù)制所需的基本成分。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年10月9日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Reconstitution and visualization of HIV-1 capsid-dependent replication and integration in vitro”。

Science：重大進(jìn)展！在體外重建HIV復(fù)制和整合過程，為開發(fā)靶向HIV衣殼的藥物奠定基礎(chǔ)

具體來說，這些研究人員能夠在HIV復(fù)制它的基因組并將其插入到宿主靶DNA中時(shí)對它進(jìn)行監(jiān)控，這反映了這種病毒在宿主體內(nèi)通常發(fā)生的步驟。這些新的進(jìn)展對HIV的作用機(jī)制產(chǎn)生了新的理解，從而允許前所未有詳細(xì)地探索這種病毒生命周期的早期階段。這樣的知識可以改善對AIDS的治療方法。AIDS是一種終身性疾病，只能通過持續(xù)的藥物治療方案來加以控制。

論文共同通訊作者、猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授Wesley I. Sundquist博士說，“這讓我們更多地了解HIV的感染過程。我們正在了解人類所遇到過的最重要病原體之一的新情況，這很重要。”另一名論文共同通訊作者是弗吉尼亞大學(xué)的Owen Pornillos博士。論文第一作者為猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Devin Christiansen博士和弗吉尼亞大學(xué)的Barbie Ganser-Pornillos博士。

就HIV的所有危險(xiǎn)性而言，這種病毒的外表卻很簡單。HIV類似于一個(gè)圓形的冰淇淋甜筒，它的外殼將它的遺傳物質(zhì)封裝在里面。此前，人們一直認(rèn)為，這個(gè)稱為衣殼（capsid）的外殼的主要作用是保護(hù)它的珍貴貨物（即前面提及的遺傳物質(zhì)）。但是，這項(xiàng)新的研究顯示，HIV衣殼在感染過程中也發(fā)揮著積極作用。

在試管中進(jìn)行感染的初始步驟，使得這些研究人員能夠以以前不可能的方式精確地操縱HIV。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們使用遺傳方法和生化方法破壞HIV衣殼的穩(wěn)定性時(shí)，這種病毒無法有效復(fù)制它的遺傳物質(zhì)。這是首次直接證明HIV衣殼不僅僅是起著包裝的作用，而且也是HIV感染過程本身的一個(gè)重要組成部分。

若要眼見為實(shí)，那么觀察HIV分子的行動(dòng)就為這些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)。低溫電鏡和分子建模方面的最新進(jìn)展使得人們有可能觀察到HIV病毒--130納米，比紅細(xì)胞小60倍左右--的精致細(xì)節(jié)。利用這些技術(shù)，這些研究人員能夠可視化觀察240個(gè)微小的蛋白“瓦片（tile）”中的每一個(gè)，這些蛋白瓦片組合在一起而形成了錐形的HIV衣殼。通過近距離觀察，他們可以清楚地觀察到，在整個(gè)稱為逆轉(zhuǎn)錄的復(fù)制過程中，HIV外殼基本上保持完整。

Sundquist說，“這與教科書上的不同。我們的數(shù)據(jù)表明HIV病毒衣殼在支持高效的逆轉(zhuǎn)錄方面發(fā)揮著積極而不可或缺的作用。”

Sundquist說，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為什么吉利德公司開發(fā)的一種研究性HIV藥物，即第一個(gè)靶向HIV衣殼的藥物，是這種病毒的一種有效的抑制劑。Sundquist、Pornillos和其他人在此前的研究中已闡明HIV衣殼結(jié)構(gòu)和功能，這為設(shè)計(jì)這種藥物提供了參考，該藥物在1期臨床臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好。通過試管系統(tǒng)獲得的其他見解可能會(huì)進(jìn)一步改進(jìn)藥物設(shè)計(jì)。

顯微鏡技術(shù)的進(jìn)步，加上執(zhí)著的堅(jiān)持，使得人們對HIV有了新的看法。經(jīng)過多年的試錯(cuò)，這些研究人員終于確定了在細(xì)胞外的試管中重現(xiàn)這一過程所需的最少成分。Pornillos說，如今，這種簡化的系統(tǒng)已經(jīng)啟動(dòng)并開始運(yùn)行，它有助于人們了解HIV的更多真相。

Pornillos說，“針對HIV的基礎(chǔ)知識方面和轉(zhuǎn)化方面的新見解，可能有助于我們想出更好的方法來阻止這種病毒。這就是為何這是一項(xiàng)很重要的研究。”