Science：重大進展！在體外重建HIV復制和整合過程，為開發靶向HIV衣殼的藥物奠定基礎

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-10-10 14:21:00【大中小】

在一項新的研究中，來自美國猶他大學醫學院和弗吉尼亞大學的研究人員在試管中重現了導致獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）的HIV（人類免疫缺陷病毒）感染的最初步驟，實現了幾十年來的夢想。這樣做使得人們能夠近距離觀察HIV，并能夠確定這種病毒在人類宿主體內復制所需的基本成分。相關研究結果發表在2020年10月9日的Science期刊上，論文標題為“Reconstitution and visualization of HIV-1 capsid-dependent replication and integration in vitro”。

Science：重大進展！在體外重建HIV復制和整合過程，為開發靶向HIV衣殼的藥物奠定基礎

具體來說，這些研究人員能夠在HIV復制它的基因組并將其插入到宿主靶DNA中時對它進行監控，這反映了這種病毒在宿主體內通常發生的步驟。這些新的進展對HIV的作用機制產生了新的理解，從而允許前所未有詳細地探索這種病毒生命周期的早期階段。這樣的知識可以改善對AIDS的治療方法。AIDS是一種終身性疾病，只能通過持續的藥物治療方案來加以控制。

論文共同通訊作者、猶他大學醫學院生物化學教授Wesley I. Sundquist博士說，“這讓我們更多地了解HIV的感染過程。我們正在了解人類所遇到過的最重要病原體之一的新情況，這很重要。”另一名論文共同通訊作者是弗吉尼亞大學的Owen Pornillos博士。論文第一作者為猶他大學醫學院的Devin Christiansen博士和弗吉尼亞大學的Barbie Ganser-Pornillos博士。

就HIV的所有危險性而言，這種病毒的外表卻很簡單。HIV類似于一個圓形的冰淇淋甜筒，它的外殼將它的遺傳物質封裝在里面。此前，人們一直認為，這個稱為衣殼（capsid）的外殼的主要作用是保護它的珍貴貨物（即前面提及的遺傳物質）。但是，這項新的研究顯示，HIV衣殼在感染過程中也發揮著積極作用。

在試管中進行感染的初始步驟，使得這些研究人員能夠以以前不可能的方式精確地操縱HIV。他們發現，當他們使用遺傳方法和生化方法破壞HIV衣殼的穩定性時，這種病毒無法有效復制它的遺傳物質。這是首次直接證明HIV衣殼不僅僅是起著包裝的作用，而且也是HIV感染過程本身的一個重要組成部分。

若要眼見為實，那么觀察HIV分子的行動就為這些實驗發現提供了證據。低溫電鏡和分子建模方面的最新進展使得人們有可能觀察到HIV病毒--130納米，比紅細胞小60倍左右--的精致細節。利用這些技術，這些研究人員能夠可視化觀察240個微小的蛋白“瓦片（tile）”中的每一個，這些蛋白瓦片組合在一起而形成了錐形的HIV衣殼。通過近距離觀察，他們可以清楚地觀察到，在整個稱為逆轉錄的復制過程中，HIV外殼基本上保持完整。

Sundquist說，“這與教科書上的不同。我們的數據表明HIV病毒衣殼在支持高效的逆轉錄方面發揮著積極而不可或缺的作用。”

Sundquist說，這一發現可能有助于解釋為什么吉利德公司開發的一種研究性HIV藥物，即第一個靶向HIV衣殼的藥物，是這種病毒的一種有效的抑制劑。Sundquist、Pornillos和其他人在此前的研究中已闡明HIV衣殼結構和功能，這為設計這種藥物提供了參考，該藥物在1期臨床臨床試驗中表現良好。通過試管系統獲得的其他見解可能會進一步改進藥物設計。

顯微鏡技術的進步，加上執著的堅持，使得人們對HIV有了新的看法。經過多年的試錯，這些研究人員終于確定了在細胞外的試管中重現這一過程所需的最少成分。Pornillos說，如今，這種簡化的系統已經啟動并開始運行，它有助于人們了解HIV的更多真相。

Pornillos說，“針對HIV的基礎知識方面和轉化方面的新見解，可能有助于我們想出更好的方法來阻止這種病毒。這就是為何這是一項很重要的研究。”