Science子刊：利用活化素/GDF融合蛋白有望治療肺動脈高壓

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-07-23 14:28:00【大中小】

肺動脈高壓（PAH）是一種隱匿性疾病。它的癥狀可能開始得很慢，甚至在癥狀出現之前，廣泛的損害已經造成小動脈阻塞，從而導致肺部血壓升高。當癥狀---最明顯的是呼吸急促---嚴重到足以讓PAH患者尋求治療并獲得明確的診斷時，基于目前可用的治療方法，患者在五年內的存活幾率略高于50%。

美國布萊根婦女醫院心血管醫學專家Paul B. Yu博士研究PAH超過了15年，旨在更好地了解肺部血管因這種疾病而喪失的基本過程。在一項新的研究中，Yu博士及其研究團隊闡明了可能導致血管破壞的生物途徑。他們的研究結果為活化素（activin）和生長與分化因子（GDF）為何可能會導致肺血管疾病提供了一種生物學解釋，并為目前正在進行臨床試驗的活化素/GDF阻斷藥物sotatercept如何幫助治療PAH患者提供了解釋。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“ACTRIIA-Fc rebalances activin/GDF versus BMP signaling in pulmonary hypertension”。

Yu說，“我們很高興能為sotatercept的臨床前驗證做出貢獻，并提高我們對驅動PAH的信號分子的理解。我們希望這些進展將為這種極其令人煩惱的疾病帶來新的治療選擇。”

目前，PAH采用血管擴張劑治療，以擴大肺部血管和增加血流量。Yu和他的研究團隊發現了生物學上的可能有助于更直接地影響這種疾病過程的新見解。之前的研究已發現PAH存在可遺傳的形式--某些基因的突變可能影響動脈循環的發育、成熟和重塑。這些基因參與兩種途徑：骨形態發生蛋白（BMP）信號途徑和轉化生長因子-β（TGFβ）信號途徑。有人認為，BMP具有保護作用，而較高水平的TGF-β具有破壞作用，但具體機制仍不清楚。還有跡象表明，另外兩種密切相關的配體，即GDF和活化素，也參與其中。這兩種配體在生殖生物學中扮演著重要的角色，但它們在PAH的背景下起著何種作用？

在這項新的研究中，Yu及其同事們提供了來自人類和嚙齒動物模型的數據，以便將這些不同的蛋白參與者相關聯在一起。他們發現在PAH患者和嚙齒動物PAH模型的肺部病變中發現了活化素A和GDF8的水平增加了，GDF11的水平發生較小程度的增加。他們隨后測試了他們添加一種“配體陷阱（ligand trap）”---一種能夠捕獲GDF和活化素以阻斷它們活性的融合蛋白---時會發生什么。他們發現這種融合蛋白在治療PAH和阻斷血管重塑方面比血管擴張劑更有效，這是因為它能夠恢復構成血管壁的細胞增殖和死亡之間更正常的平衡。當對小鼠模型在這種疾病的晚期階段進行治療時，盡管之前有損傷，但是這種治療增加開放的肺血管數量，而血管擴張劑則沒有這種效果。

論文共同第一作者、Yu團隊成員Peiran (Brian) Yang博士說，“發現GDF和活化素在PAH中的作用如此突出是出乎意料的，但是如果它們有助于導致肺血管疾病，那么這可能有助于解釋靶向這些配體的療法可能對治療PAH有效。我們的研究證實對PAH至關重要的這個遺傳途徑是可追蹤的，可以作為藥物靶標加以利用。”

目前，這種配體陷阱作為治療PAH的方法正在研究中。作為這種配體陷阱的人類版本， sotatercept最近被美國食品藥物管理局（FDA）授予“孤兒藥”和“突破性療法”。

作為sotatercept的制造公司，Acceleron制藥公司（Acceleron Pharma）最近公布了一項針對PAH患者的2期臨床試驗PULSAR的結果。與安慰劑相比，接受sotatercept治療的患者的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）顯著降低，這是這項臨床試驗的主要終點。第二項2期臨床試驗SPECTRA由Acceleron制藥公司贊助，部分由布萊根婦女醫院研究人員領導，將繼續評估sotatercept在PAH患者中的療效和安全性。SPECTRA臨床試驗正在進行，目前正在招募患者。

Yu說，“目前仍有許多未解之謎，但隨著在臨床試驗中觀察到的臨床相關程度的變化，再加上我們對這種疾病生物學的更深理解，是什么導致這種疾病以及我們如何可能利用這些知識進行治療它正在以一種連貫的方式關聯在一起。”