摘要：抗生素clovibactin能夠有效地殺死耐藥的革蘭氏陽性細(xì)菌病原體，而不會(huì)產(chǎn)生可檢測(cè)到的耐藥性。

抗生素的引入徹底改變了醫(yī)學(xué)，為曾經(jīng)致命的傳染病提供了有效的治療方法，并使外科手術(shù)和器官移植等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)成為可能。廣泛的耐藥性發(fā)展阻礙了抗生素的有效性和使用壽命，要求在與人類病原體的永久對(duì)峙中發(fā)現(xiàn)新的藥物。

2023年8月22日，荷蘭烏得勒支大學(xué)Markus Weingarth、德國(guó)波恩大學(xué)Tanja Schneider共同通訊在Cell 在線發(fā)表題為“An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)了一種從未培養(yǎng)的土壤細(xì)菌中分離出來的抗生素clovibactin，它能夠有效地殺死耐藥的革蘭氏陽性細(xì)菌病原體，而不會(huì)產(chǎn)生可檢測(cè)到的耐藥性。

圖1 研究發(fā)現(xiàn)了一種從未培養(yǎng)的土壤細(xì)菌中分離出來的抗生素clovibactin

Clovibactin通過靶向多種必需肽聚糖前體(C55PP，脂質(zhì)II和脂質(zhì)IIIWTA)的焦磷酸鹽來阻斷細(xì)胞壁的合成。Clovibactin使用一種不尋常的疏水界面緊密包裹焦磷酸鹽，但繞過前體的可變結(jié)構(gòu)元素，導(dǎo)致缺乏抵抗力。選擇性和有效的靶標(biāo)結(jié)合是通過將前體隔離到僅在含有脂錨定焦磷酸基團(tuán)的細(xì)菌膜上形成的超分子原纖維中來實(shí)現(xiàn)的。這種有效的抗生素有希望設(shè)計(jì)出更好的治療方法，在不產(chǎn)生耐藥性的情況下殺死細(xì)菌病原體。

臨床上使用的大多數(shù)抗生素來源于天然產(chǎn)物骨架，這些骨架是通過篩選土壤棲息細(xì)菌而發(fā)現(xiàn)的。這種由“Waksman 平臺(tái)”引領(lǐng)的方法在20世紀(jì)40年代至60年代取得了巨大成功，被認(rèn)為是抗生素發(fā)現(xiàn)的黃金時(shí)代，并最終導(dǎo)致了鏈霉素、萬古霉素或四環(huán)素等化合物的引入。然而，到目前為止，傳統(tǒng)的篩選來源似乎被破壞了，因?yàn)樗鼈兺a(chǎn)生以前已知的化合物。由于藥物發(fā)現(xiàn)渠道已經(jīng)相當(dāng)薄弱，因此在尚未開發(fā)的細(xì)菌生產(chǎn)者群體中尋找具有前所未有的作用機(jī)制的新抗生素是謹(jǐn)慎的。

在過去的幾十年里，傳統(tǒng)的篩選平臺(tái)未能引入新的抗生素，部分原因是放線菌的過度開采，放線菌是抗生素的傳統(tǒng)來源。通過獲取沉默的操縱子，發(fā)現(xiàn)被大量產(chǎn)生的抗菌素掩蓋的化合物，以及培養(yǎng)以前未培養(yǎng)的細(xì)菌，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的抗生素。

圖2 機(jī)理模式圖（圖源自Cell）

未培養(yǎng)的細(xì)菌代表了巨大的、未開發(fā)的新天然產(chǎn)物骨架來源。最近，iChip技術(shù)的發(fā)展提供了廣泛多樣性的未培養(yǎng)細(xì)菌物種，導(dǎo)致Teixobactin的發(fā)現(xiàn)，其從土壤細(xì)菌Eleftheria terrae中分離出來。Teixobactin具有優(yōu)異的抗菌活性和獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。Teixobactin通過特異性結(jié)合高度保守的脂質(zhì)前體來阻斷細(xì)胞壁的生物合成，導(dǎo)致超分子結(jié)構(gòu)的形成，從而擾亂膜的穩(wěn)定性。篩選未培養(yǎng)細(xì)菌后產(chǎn)生的其他具有新作用模式的抗生素是lassomycin (ClpP1P2C1蛋白酶抑制劑)和amycoactin (SecY蛋白輸出抑制劑)，兩者都選擇性地作用于分枝桿菌。因此，未經(jīng)培養(yǎng)的細(xì)菌似乎提供了豐富的化合物來源，具有新的化學(xué)和機(jī)械特性，這預(yù)示著持續(xù)發(fā)現(xiàn)有效的線索來開發(fā)下一代抗生素。

該研究報(bào)告了clovibactin的發(fā)現(xiàn)和作用模式，是一種未檢測(cè)到耐藥性的抗生素，從未培養(yǎng)的細(xì)菌中鑒定出來。它是一種新的作用于細(xì)胞壁的抗生素， clovibactin對(duì)細(xì)胞壁前體PPi的作用是一個(gè)簡(jiǎn)單的不可變靶點(diǎn)，它擴(kuò)展了人們對(duì)為避免耐藥性而進(jìn)化的抗生素的理解，并為合理設(shè)計(jì)具有長(zhǎng)期臨床使用壽命的化合物指明了道路。。

[1] An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target