新研究推翻了現(xiàn)有的癌癥代謝理論

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2019-01-14 16:55:00【大中小】

癌癥代謝理論的基本理論是癌細(xì)胞是糖酵解的，這意味著它們比正常細(xì)胞消耗更多的葡萄糖并產(chǎn)生更多的乳酸。這種代謝變化，稱為有氧糖酵解（aerobic glycolysis），也稱為瓦爾堡效應(yīng)（Warburg effect），已在數(shù)千個實驗和旨在通過阻止癌細(xì)胞增加它們的葡萄糖消耗來阻止腫瘤生長的啟發(fā)治療（inspired treatment）中觀察到。迄今為止，這種治療方法還沒有在臨床試驗中被證明是成功的。

考慮到這些臨床局限性，來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員在一項新的研究中發(fā)現(xiàn)鱗狀細(xì)胞皮膚癌（squamous cell skin cancer, SCC）并不需要增加葡萄糖消耗來促進(jìn)它們的形成和生長，從而挑戰(zhàn)了這個癌癥代謝理論。這些發(fā)現(xiàn)可能更好地了解許多癌癥的代謝需求，并且可能為SCC和其他形式的上皮癌開發(fā)出更有效的療法。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月9日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin”。論文通訊作者為加州大學(xué)洛杉磯分校的Heather Christofk博士和Bill Lowry博士。

圖片來自UCLA Broad Stem Cell Research Center/Nature Communications。

這些研究人員以SCC作為模型來解決這個問題，這是因為他們近年來對這種癌癥的性質(zhì)取得了兩項關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)。

在2011年，他們確定SCC起源自毛囊干細(xì)胞。毛囊干細(xì)胞在人的一生當(dāng)中產(chǎn)生毛發(fā)并且大部分時間里保持不活躍狀態(tài)，但是當(dāng)新的毛發(fā)生長時，它們突然活躍起來。在2017年，他們發(fā)現(xiàn)毛囊干細(xì)胞是糖酵解的，而且增加它們的葡萄糖消耗會快速地激活和產(chǎn)生毛囊。Lowry說，“這些發(fā)現(xiàn)讓我們不禁要問：SCC癌細(xì)胞的糖酵解活性是因為它們的代謝發(fā)生變化從而促進(jìn)它們快速生長，還是因為它們起源的細(xì)胞---毛囊干細(xì)胞---是糖酵解的？”。

為了解答這個問題，這些研究人員在毛囊干細(xì)胞經(jīng)過基因改造后限制它們的葡萄糖消耗的動物模型中研究了SCC進(jìn)展。具體而言，他們讓一個稱為Ldha的基因失活，其中這個基因編碼的乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase-a）催化細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸的過程中的最后一步。讓這個基因失活阻止了這個過程中的最后一步發(fā)生，從而導(dǎo)致這些細(xì)胞顯著降低它們的葡萄糖消耗。這種變化對癌癥發(fā)生或進(jìn)展沒有影響。當(dāng)這種動物模型中的癌細(xì)胞遭遇葡萄糖不足以滿足它們增加的需求時，它們僅僅改變它們的代謝，從谷氨酰胺中獲得能量。

這些研究人員通過使用經(jīng)過基因改造后增加葡萄糖消耗的毛囊干細(xì)胞來開展一項相反實驗，以便再次驗證他們的發(fā)現(xiàn)。如果他們的初始發(fā)現(xiàn)是不正確的，那么增加葡萄糖消耗會讓腫瘤生長得更快，但是事實并非如此。

論文第一作者、Lowry實驗室博士后研究員Aimee Flores說，“這些細(xì)胞仍然會形成癌癥，但它們并沒有更快地形成癌癥，而且情況也沒有那么嚴(yán)重。這種疾病的行為和進(jìn)展與在這種葡萄糖消耗減少的動物模型中觀察到的情形非常相似。”

作為下一步，這些研究人員將進(jìn)行實驗以便確定降低葡萄糖和谷氨酰胺消耗是否能夠阻止SCC生長。

參考資料

A. Flores et al, Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-018-07857-9.