Science：第一次確定了監(jiān)督tau功能的基因

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-08-01 14:45:00【大中小】

摘要：三方基模蛋白11 (TRIM11) 被發(fā)現(xiàn)可以抑制類似阿爾茨海默病(AD)的惡化。

根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究，一種編碼與tau蛋白產(chǎn)生相關(guān)的蛋白的基因：TRIM11，在類似阿爾茨海默病(AD)的神經(jīng)退行性疾病的小動(dòng)物模型中被發(fā)現(xiàn)可以抑制惡化，同時(shí)提高認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力。此外，TRIM11被確定在去除導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病(如AD)的蛋白纏結(jié)中起關(guān)鍵作用。研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

圖1 研究發(fā)現(xiàn)一種編碼與tau蛋白產(chǎn)生相關(guān)的基因TRIM11，在小動(dòng)物模型中可以抑制類似阿爾茨海默病(AD)的神經(jīng)退行性疾病惡化

阿爾茨海默病是導(dǎo)致老年人癡呆的最常見原因，這是一種進(jìn)行性大腦疾病，會(huì)慢慢破壞記憶和思維能力。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的基礎(chǔ)研究由Virginia M.Y. Lee博士(阿爾茨海默病病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)研究的John H. Ware III教授)和已故的John Q. Trojanowski博士(老年醫(yī)學(xué)和病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)的老年學(xué)教授)領(lǐng)導(dǎo)，揭示了神經(jīng)退行性疾病的潛在原因之一是tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs)，這種纏結(jié)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，從而引發(fā)注意力缺失癥的癥狀，如記憶力喪失。

除AD外，tau蛋白聚集成NFT與20多種其他癡呆和運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)，包括進(jìn)行性核上性麻痹、皮克病和慢性創(chuàng)傷性腦病，統(tǒng)稱為tau病。然而，在這些疾病的患者中，tau蛋白如何以及為什么聚集在一起并形成構(gòu)成NFT的纖維聚集體仍不清楚。這一重大知識(shí)空白給研究人員開發(fā)有效的治療方法帶來了挑戰(zhàn)。

賓夕法尼亞大學(xué)癌癥生物學(xué)教授Xiaolu Yang博士說:“大多數(shù)生物體都有蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)，可以去除有缺陷的蛋白質(zhì)，防止錯(cuò)誤折疊和纏結(jié)的積累——就像我們?cè)趖au病患者的大腦中看到的tau蛋白一樣，但直到現(xiàn)在，我們還不知道這在人類中是如何起作用的，或者為什么它在一些個(gè)體中不起作用，而在另一些個(gè)體中不起作用。我們第一次確定了監(jiān)督tau功能的基因，并且有了一個(gè)有希望的目標(biāo)，可以開發(fā)治療方法來預(yù)防和減緩阿爾茨海默病和其他相關(guān)疾病的進(jìn)展。”

Yang和他的團(tuán)隊(duì)，包括第一作者Zi-Yang Zhang博士，之前發(fā)現(xiàn)TRIM蛋白在動(dòng)物細(xì)胞的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制中起著重要作用。在檢查了70多個(gè)人類TRIMs后，他們發(fā)現(xiàn)TRIM11在抑制tau聚集方面起著重要作用。TRIM11具有與tau蛋白質(zhì)量控制相關(guān)的三個(gè)主要功能。首先，它與tau蛋白結(jié)合，尤其是導(dǎo)致疾病的突變變體，并幫助消除它們。其次，它充當(dāng)tau蛋白的“伴侶”，防止蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊。最后，TRIM11溶解預(yù)先存在的tau聚集體。

研究人員利用23名阿爾茨海默病患者的死后腦組織和14名來自神經(jīng)退行性疾病研究中心組織庫的健康對(duì)照者進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照者相比，阿爾茨海默病患者大腦中的TRIM11蛋白水平顯著降低。

為了確定TRIM11作為治療藥物的潛在效用，研究人員使用腺相關(guān)病毒載體(AAV)，一種基因治療中常用的工具，將TRIM11基因傳遞到多種小鼠模型的大腦中。研究人員發(fā)現(xiàn)，接受TRIM11基因的tau病變小鼠，nft的發(fā)育和積累明顯減少，認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力大大提高。

圖2 TRIM11在AD腦中的抑制作用及其修復(fù)的潛在治療益處

Yang說:“這些發(fā)現(xiàn)不僅告訴我們TRIM11可以在保護(hù)人們免受阿爾茨海默氏癥和類似疾病方面發(fā)揮重要作用，而且我們還看到，我們可能能夠開發(fā)出未來的治療方法，在較低水平的個(gè)體中補(bǔ)充TRIM11。我們渴望與我們的同事一起探索開發(fā)基因療法的可能性，以阻止神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。”

本研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(R01CA243520, UL1TR000003)支持，賓夕法尼亞大學(xué)根據(jù)與財(cái)富戰(zhàn)略控股有限公司的贊助研究協(xié)議獲得資助。

參考資料：

[1] TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease