最成功的單抗藥物都有這9大特征

來源：作者：人氣：-發表時間：2018-12-28 16:54:00【大中小】

開發一種可帶來重大醫學進步的治療性抗體通常需要復雜、漫長、成本高昂的過程。在開始生產單克隆抗體（mAb）時，還必須要考慮到許多標準。不過，通過預測藥物發現過程的每個階段存在的潛在挑戰，仍然有可能優化一個抗體藥物的上市機會。

以下是國外生物技術GEN網站列出最成功mAb所共有的9大特征：

1、最佳的抗原親和力

抗體的結合親和力取決于抗原與抗體可變區的匹配程度，這可以通過解離常數（KD）親和力測量來評估：KD值越低，親和力越高。高親和力可增加抗原結合成功率，但也可導致結合位點屏障效應：隨著親和力的增加，腫瘤穿透性降低。因此，達到最佳的親和力是很重要的，這可以通過親和力成熟過程獲得：誘導抗體可變片段內的互補性決定區域（CDR）的不穩定熱點的突變，直到達到最佳親和力。通常需要測定具有不同親和力的大量變異體，以確定將部分地決定藥物效力的最佳結合力。

2、高特異性

特異性是指抗體僅結合目標抗原的一個表位。這可限制交叉反應的風險和副作用，并提高藥物效力的產生。抗體的特異性主要取決于抗原設計策略和雜交瘤生成過程的質量。

3、靶標的易可及性

充分接近靶點是抗體治療成功的必要步驟，并且受到若干因素的限制，例如聚集或組織滲透。由于抗體的聚集是影響其效力的主要降級途徑之一，因此為了防止這種現象，一些抗體在其可變區產生特定氨基酸的突變。此外，越來越多的抗體片段正在被工程化。由于它們小于全長抗體，所以通常更可能穿過膜和屏障并穿透組織或達到全長抗體無法到達的困難部位。另一種確保抗體達到其目標的方法是將其設計成雙特異性抗體，可同時結合膜受體使抗體進入組織，抵達目標抗原。

4、最佳的功能性

抗體可以被設計成具有額外的功能，使其更有效。使用日益增加的抗體-藥物偶聯物（ADC）就是一個例子：這種方法結合了抗體的特異性以及不能用作單一療法藥物的高效性。如前所述，還可以將兩種抗體的效果結合至一個分子，產生雙特異性抗體。Fc的突變也可以調節細胞毒性效應器的功能。這些處理過程可使藥物實現更好的治療效果。

5、有限的毒性或副作用

使用某些有效抗體的一個可能障礙是它們的副作用，特別是當它們有毒性時。低的抗體特異性可能導致這類并發癥，但毒性也可能是由于機體因刺激對抗體做出的免疫應答，將抗體識別為外來物。為了限制這種不良影響，當前抗體的設計主要通過將小鼠可變區與人恒定區融合，獲得具有較低免疫原性的嵌合抗體，以及通過將鼠抗表面殘基移植到人類免疫球蛋白上以獲得人源化抗體（＞85%人類種系同源性）。由于遺傳學的進步，轉基因動物的出現甚至允許在動物宿主內（主要是小鼠）形成全人抗體，這將顯著地減少由免疫原性引起的潛在副作用。

6、高生產率

表達量是單克隆抗體生產的一個重要方面，因為它常常影響藥物開發項目的時間和成本，以及進入市場的潛力。事實上，治療性抗體的主要劣勢之一是其價格。一些治療單抗開發項目甚至因為生產率低而被中止，這意味著企業難以承受生產成本。因此，優化單克隆抗體工藝，以便能夠以適當的成本生產它們，這一點很重要。目前，在全球范圍內，抗體的重組生產已使得生產率顯著提高。密碼子優化是一種遺傳學方法，可用于重組抗體，通過用更常見的密碼子取代mRNA中的一些罕見密碼子并優化mRNA的穩定性，提高重組抗體表達產量。基于性能最佳的CHO細胞系、培養基和生物反應器生產方案產生穩定的細胞系也是提高抗體生產率的決定因素。

7、高血清半衰期

抗體的效果取決于它在被機體清除之前在體內能否停留足夠長的時間。具有高血清半衰期的抗體藥物，可降低注射的次數，而且這一特性在治療成本方面也具有重大影響。目前，有一些方法可以延長抗體的血清半衰期，例如：可以通過操縱抗體的Fc結構域，增加與新生兒Fc受體（FcRn）的相互作用來改善抗體的半衰期；也可以在抗體的Fab片段上添加聚乙二醇（PEG化），獲得延長的半衰期。

8、簡單、成本-效益和高效的給藥途徑

單克隆抗體藥物的遞送方式是需要考慮的一個重要問題，因為它會影響治療的效果和成本。目前，常用的給藥途徑是靜脈輸注；然而，盡管靜脈輸注在藥代動力學和藥效學方面具有優勢，但成本往往昂貴，并且在患者便利性和靶標可及性方面可能存在一些缺點，特別是當靶標位于某些器官深處時。目前開展的一些研究正在嘗試采用口服給藥來克服這些障礙。

9、開辟新治療領域

完美的治療性抗體是帶來醫學或診斷領域重大進步的重要新分子。這可能是源于以下事實：靶向一個新的靶標，或是其效應機制不同于現有抗體，抑或僅僅是因為與現有分子提供了顯著的優勢，例如提高治療效果、降低成本、或降低副作用（me-better類抗體）。在過去的幾年中，通過結合不同的片段，遵循構建模塊的原理，設計任何類型的抗體已變得越來越有可能。這為高特異性、定制化和高效的治療性抗體的產生開辟了新的途徑。