阻斷CDK7蛋白可以防止與癌癥治療相關的心臟損傷

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-06-06 12:42:00【大中小】

摘要：根據華盛頓州立大學科學家領導的一項研究，阻斷一種被稱為CDK7的蛋白質可以防止與常用的癌癥化療藥物相關的心臟損傷。

蒽環類抗癌藥物如阿霉素(DOX)可誘導心肌細胞凋亡并引起心臟毒性。根據華盛頓州立大學科學家領導的一項研究，阻斷CDK7蛋白質可以防止這種常用于治療乳腺癌、淋巴瘤、白血病和其他癌癥的化療藥物相關的心臟損傷。重要的是，研究人員還發現抑制CDK7有助于增強阿霉素的抗癌能力。這項研究發表在《Cardiovascular Research》雜志上。阿霉素和其他類似的化療藥物能夠殺死多種癌細胞，盡管已知它們對心臟有毒，仍然是某些癌癥類型的主要治療方法。基于動物模型的研究結果可以為未來的治療策略提供基礎，以減少化療相關的心臟毒性并提高治療效果。這可能最終有助于延長癌癥患者的壽命。

華盛頓州立大學的Zhaokang Cheng一直致力于揭示阿霉素誘導心臟毒性的潛在機制，讓使用阿霉素的患者更安全地使用阿霉素。這項新研究建立在早期研究的基礎上——阿霉素可以激活一種名為CDK2的蛋白質，進而再激活fox01蛋白質，導致心臟細胞死亡。Cheng的團隊與華盛頓州立大學癌癥生物學研究員Boyang (Jason) Wu合作，仔細研究了CDK7，這是一種幫助細胞獲得能量生長的蛋白質，已被證明在癌癥的發展中發揮作用。研究人員發現，CDK7先激活CDK2，繼而引發一系列分子信號，最終導致心臟細胞死亡。缺乏CDK7基因的小鼠免受阿霉素誘導的心臟毒性的影響。他們使用一種被稱為THZ1的CDK7抑制劑藥物來阻斷該蛋白質的活性，并檢查其對心臟健康和癌癥生長的影響。一種類似的抑制劑目前正在臨床試驗中作為抗癌藥物進行測試，但其對心臟的影響尚不清楚。

圖1 抑制細胞周期蛋白依賴性激酶7減輕阿霉素的心臟毒性并增強抗癌功效

研究目的

蒽環類抗癌藥物如阿霉素(DOX)可誘導心肌細胞凋亡并引起心臟毒性。之前報道過DOX誘導的細胞凋亡伴隨著心肌細胞周期的再進入。細胞周期的進展需要細胞周期蛋白依賴性激酶7 (CDK7)介導的下游細胞周期CDKs的激活。本研究旨在確定是否可以在蒽環類藥物化療期間靶向CDK7以保護心臟。

方法與結果

DOX處理小鼠心臟和離體心肌細胞會誘導CDK7活化。特異性敲除心臟細胞CDK7可減輕DOX誘導的心功能障礙和纖維化。用共價CDK7抑制劑THZ1治療也可以防止DOX誘導的心肌病和細胞凋亡。DOX處理以CDK7依賴的方式誘導凋亡前CDK2–FOXO1–Bim軸的激活。響應DOX，內源性CDK7在心肌細胞中直接結合并磷酸化CDK2的Thr160位點，導致CDK2激酶完全激活。

在免疫功能小鼠乳腺癌模型中，當CDK7抑制劑與DOX聯合使用時，抑制CDK7進一步抑制腫瘤生長。

結論

激活CDK7是DOX誘導的心肌細胞凋亡和心肌病的關鍵步驟。研究揭示了CDK7在心肌細胞中的一種新的促凋亡作用，還表明抑制CDK7可以減輕DOX誘導的心臟毒性，但可以增強DOX的抗癌功效。因此，聯合使用CDK7抑制劑和DOX可能會降低心臟毒性，并具有更好的抗癌活性。

圖2 CDK7的激活對于DOX誘導的心肌細胞凋亡和心肌病是必要的

作者視角

該研究的第一作者、華盛頓州立大學研究助理華盛頓州立大學說，“我們是第一個在同一模型中研究THZ1對心臟和腫瘤生長影響的人，”“我們發現，這種CDK7抑制劑藥物可以增強心臟功能，同時抑制腫瘤生長。”

雖然還需要更多的研究，但研究人員表示，他們的發現表明，阿霉素和THZ1聯合使用可以幫助預防心臟損傷，提高化療的有效性。研究人員的下一步是測試THZ1對年輕小鼠心臟損傷和癌癥生長的影響，并對它們進行更長時間的跟蹤研究。這將更接近于模擬阿霉素在兒童癌癥幸存者中引起的長期心臟毒性。他們還計劃研究其他可能以某種方式參與阿霉素相關心臟損傷的信號通路的蛋白質。

參考資料

[1] Inhibition of cyclin-dependent kinase 7 mitigates doxorubicin cardiotoxicity and enhances anticancer efficacy