Science子刊：揭示癌細(xì)胞多藥耐藥的新機(jī)制
韓國科學(xué)技術(shù)研究院(KAIST)的研究人員已經(jīng)確定了對一線化療的獲得性耐藥轉(zhuǎn)移到二線靶向治療的機(jī)制，這種機(jī)制導(dǎo)致了癌癥耐藥的"多米諾效應(yīng)"。他們的研究發(fā)表在近日的《Science Advances》上，該研究提出了一種新策略，用于改善對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性的患者的癌癥治療的二線療法。
對癌癥藥物的耐藥性通常是通過化療和靶向治療來控制的。與抑制快速增殖細(xì)胞的化療不同，靶向治療阻斷了阻止腫瘤生長的單一致癌途徑。在許多情況下，靶向治療被作為一種維持治療或在一線化療后的二線使用。
由來自KAIST化學(xué)與生物分子工程系和KAIST健康科技院的Yoosik Kim教授領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)發(fā)生在化療和靶向治療之間的意想不到的耐藥性特征。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定了一套促進(jìn)這種序貫治療耐藥性的綜合機(jī)制。
該論文的第一作者M(jìn)ark Borris D. Aldonza說："多個(gè)臨床案例表明，在用盡了所有標(biāo)準(zhǔn)治療方法的患者身上，靶向治療往往最不成功。這些解釋點(diǎn)燃了我們的假設(shè)，即對某些化療的失敗反應(yīng)可能會加速對其他藥物的耐藥性的進(jìn)化，特別是那些有特定靶點(diǎn)的藥物。"
Aldonza和他的同事從開源數(shù)據(jù)庫"癌癥藥物敏感性基因組學(xué)"(GDSC)中提取了大量的耐藥性信息，該數(shù)據(jù)庫包含了來自各種人類癌癥細(xì)胞系的數(shù)千個(gè)藥物反應(yīng)數(shù)據(jù)條目。他們的大數(shù)據(jù)分析顯示，對抗有絲分裂藥物(AMDs)這類抑制細(xì)胞分裂過度的化療具有耐藥性的癌細(xì)胞株，也對一類名為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的靶向治療具有耐藥性。
在所有被分析的癌癥類型中，超過84%的抗AMDs(代表"紫杉醇")癌細(xì)胞同時(shí)也對至少9種EGFR-TKIs耐藥。在肺癌、胰腺癌和乳腺癌中，紫杉醇常被用作一線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，超過92%的患者表現(xiàn)出對EGFR-TKIs的耐藥性。Kim教授說："令人驚訝的是，這種間接耐藥性可以在兩種化學(xué)性質(zhì)不同的藥物之間發(fā)生。"
為了弄清對紫杉醇的失敗反應(yīng)是如何導(dǎo)致對EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥性的，研究小組通過生成和分析一組稱為"持續(xù)者"的紫杉醇耐藥癌癥模型，驗(yàn)證了他們在數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)的共同耐藥性特征。
結(jié)果表明，紫杉醇耐藥的癌癥通過首先變得更像干細(xì)胞，進(jìn)化出自我更新的能力，以適應(yīng)更大的壓力條件，如藥物暴露，從而重塑其應(yīng)激反應(yīng)。更令人驚訝的是，當(dāng)研究人員研究細(xì)胞的代謝狀態(tài)時(shí)，來自紫杉醇耐藥癌細(xì)胞的EGFR-TKI持續(xù)耐藥細(xì)胞表現(xiàn)出對能量產(chǎn)生過程的高度依賴，如糖酵解和谷氨酰胺分解。
""我們發(fā)現(xiàn)，如果沒有葡萄糖這樣的能量刺激，這些細(xì)胞會變得更衰老，這是細(xì)胞停止分裂的一個(gè)特征。然而，這種衰老是由干細(xì)胞因素控制的，這些干細(xì)胞因素是紫杉醇耐藥的癌細(xì)胞用來擺脫這種停滯狀態(tài)并重新生長的因素，"Aldonza說。
Kim教授解釋說："在這項(xiàng)研究之前，我們沒有理由期望獲得癌癥干細(xì)胞表型會顯著地導(dǎo)致影響新陳代謝和細(xì)胞死亡的細(xì)胞狀態(tài)的級聯(lián)變化與兩類治療之間的藥物特異性序貫?zāi)退幮杂嘘P(guān)。"
他補(bǔ)充說："我們的工作將擴(kuò)展到更具有臨床相關(guān)性的環(huán)境中(也許是在臨床試驗(yàn)中)的其他耐藥性工作模型，這將變得越來越重要，因?yàn)樾蜇炛委煵呗詫⒗^續(xù)適用于各種形式的抗癌治療方案。"
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