劍橋大學：青光眼藥物可能有助于預防阿爾茨海默病相關的tau蛋白積聚
摘要：一種通常用于治療青光眼的藥物已經在斑馬魚和小鼠身上被證明可以防止大腦中tau蛋白的積累。
一種通常用于治療青光眼的藥物已經在斑馬魚和小鼠身上被證明可以防止大腦中tau蛋白的積累，這種蛋白會導致各種形式的癡呆，并與阿爾茨海默病有關。
劍橋大學英國癡呆癥研究所的研究人員篩選了1400多種臨床批準的藥物化合物，使用斑馬魚進行基因工程改造，使它們模擬所謂的牛頭病。他們發現碳酸酐酶抑制劑（治療青光眼的藥物甲唑胺就是其中一種）可以清除斑馬魚和小鼠體內的tau蛋白積聚，并減少這種疾病的跡象。斑馬魚和小鼠體內攜帶著導致人類癡呆的突變形式的tau蛋白。
圖1 碳酸酐酶抑制通過增強tau蛋白分泌改善tau蛋白毒性
tau病是一種神經退行性疾病，其特征是大腦中神經細胞內tau蛋白“聚集體”的積聚。這些疾病包括各種形式的癡呆癥、匹克病和進行性核上性麻痹，其中tau被認為是主要的疾病驅動因素，以及阿爾茨海默病和慢性創傷性腦病（由反復頭部創傷引起的神經變性，正如足球和橄欖球運動員所報道的那樣），其中tau積聚是疾病的一個后果，但會導致腦組織退化。
在尋找治療這些疾病的有效藥物方面進展甚微。一種選擇是重新利用現有藥物。然而，藥物篩選——對化合物進行疾病模型測試——通常在細胞培養中進行，但是這些并不能捕捉到活生物體中tau積聚的許多特征。
為了解決這個問題，劍橋團隊求助于他們之前開發的斑馬魚模型。斑馬魚長大成熟，能夠在兩到三個月內繁殖，并產生大量的后代。利用基因操作，模仿人類疾病是可能的，因為許多導致人類疾病的基因通常在斑馬魚中有等同的基因。
在今天發表在《Nature Chemical Biology》上的一項研究中，David Rubinsztein教授、Angeleen Fleming博士及其同事模擬了斑馬魚的腦損傷，并篩選了1437種藥物化合物。這些化合物中的每一種都已被臨床批準用于治療其他疾病。
劍橋醫學研究所生理學、發育和神經科學系以及劍橋大學英國癡呆癥研究所的Ana Lopez Ramirez博士是該研究的第一作者，他說：“斑馬魚提供了一種比細胞培養更有效、更現實的篩選藥物化合物的方法，而細胞培養的功能與生物體完全不同。它們還使我們能夠大規模地這樣做，這在小鼠等大型動物身上是不可行的，也不符合道德標準。”
通過這種方法，研究小組發現，抑制一種被稱為碳酸酐酶的酶——它對調節細胞中的酸度水平很重要——有助于細胞擺脫tau蛋白的積累。它通過使溶酶體——“細胞的焚化爐”——移動到細胞表面，在那里它們與細胞膜融合并“吐出”tau蛋白。
圖2 甲氧卡巴醇改善了斑馬魚模型中tau誘導的毒性，并降低了過度磷酸化和不溶性tau水平
當研究小組對攜帶tau蛋白P301S人類致病突變基因的小鼠進行甲基唑胺測試時，他們發現，與未治療的小鼠相比，接受藥物治療的小鼠在記憶任務中表現更好，認知表現也有所改善。
對小鼠大腦的分析表明，與未治療的小鼠相比，它們確實有更少的tau蛋白聚集物，因此腦細胞的減少也更少。
同樣來自劍橋醫學研究所和英國癡呆癥研究所的合著者Farah Siddiqi博士說：“我們很高興地看到，在我們的小鼠研究中，甲基唑胺降低了大腦中tau蛋白的水平，并防止其進一步積聚。這證實了我們在使用斑馬魚病變模型篩選碳酸酐酶抑制劑時所顯示的結果。”
甲巰咪唑胺有望成為一種急需的藥物，幫助防止大腦中危險的tau蛋白的積累。雖然我們只研究了它在斑馬魚和小鼠身上的效果，所以它還處于早期階段，但我們至少知道這種藥物在病人身上的安全性。如果我們從零開始使用一種未知的藥物化合物，這將使我們能夠更快地進入臨床試驗。
來自英國癡呆癥研究所和劍橋大學劍橋醫學研究所的Rubinsztein教授說：“這表明我們可以利用斑馬魚來測試現有藥物是否可以重新用于治療不同的疾病，這可能會大大加快藥物發現過程。”
該團隊希望在不同的疾病模型上測試甲基唑胺，包括以易聚集蛋白積聚為特征的更常見的疾病，如亨廷頓氏病和帕金森病。
參考資料
[1] Carbonic anhydrase inhibition ameliorates tau toxicity via enhanced tau secretion
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