劍橋大學(xué)：青光眼藥物可能有助于預(yù)防阿爾茨海默病相關(guān)的tau蛋白積聚
摘要：一種通常用于治療青光眼的藥物已經(jīng)在斑馬魚和小鼠身上被證明可以防止大腦中tau蛋白的積累。
一種通常用于治療青光眼的藥物已經(jīng)在斑馬魚和小鼠身上被證明可以防止大腦中tau蛋白的積累，這種蛋白會(huì)導(dǎo)致各種形式的癡呆，并與阿爾茨海默病有關(guān)。
劍橋大學(xué)英國癡呆癥研究所的研究人員篩選了1400多種臨床批準(zhǔn)的藥物化合物，使用斑馬魚進(jìn)行基因工程改造，使它們模擬所謂的牛頭病。他們發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶抑制劑（治療青光眼的藥物甲唑胺就是其中一種）可以清除斑馬魚和小鼠體內(nèi)的tau蛋白積聚，并減少這種疾病的跡象。斑馬魚和小鼠體內(nèi)攜帶著導(dǎo)致人類癡呆的突變形式的tau蛋白。
圖1 碳酸酐酶抑制通過增強(qiáng)tau蛋白分泌改善tau蛋白毒性
tau病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦中神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白“聚集體”的積聚。這些疾病包括各種形式的癡呆癥、匹克病和進(jìn)行性核上性麻痹，其中tau被認(rèn)為是主要的疾病驅(qū)動(dòng)因素，以及阿爾茨海默病和慢性創(chuàng)傷性腦病（由反復(fù)頭部創(chuàng)傷引起的神經(jīng)變性，正如足球和橄欖球運(yùn)動(dòng)員所報(bào)道的那樣），其中tau積聚是疾病的一個(gè)后果，但會(huì)導(dǎo)致腦組織退化。
在尋找治療這些疾病的有效藥物方面進(jìn)展甚微。一種選擇是重新利用現(xiàn)有藥物。然而，藥物篩選——對(duì)化合物進(jìn)行疾病模型測(cè)試——通常在細(xì)胞培養(yǎng)中進(jìn)行，但是這些并不能捕捉到活生物體中tau積聚的許多特征。
為了解決這個(gè)問題，劍橋團(tuán)隊(duì)求助于他們之前開發(fā)的斑馬魚模型。斑馬魚長大成熟，能夠在兩到三個(gè)月內(nèi)繁殖，并產(chǎn)生大量的后代。利用基因操作，模仿人類疾病是可能的，因?yàn)樵S多導(dǎo)致人類疾病的基因通常在斑馬魚中有等同的基因。
在今天發(fā)表在《Nature Chemical Biology》上的一項(xiàng)研究中，David Rubinsztein教授、Angeleen Fleming博士及其同事模擬了斑馬魚的腦損傷，并篩選了1437種藥物化合物。這些化合物中的每一種都已被臨床批準(zhǔn)用于治療其他疾病。
劍橋醫(yī)學(xué)研究所生理學(xué)、發(fā)育和神經(jīng)科學(xué)系以及劍橋大學(xué)英國癡呆癥研究所的Ana Lopez Ramirez博士是該研究的第一作者，他說：“斑馬魚提供了一種比細(xì)胞培養(yǎng)更有效、更現(xiàn)實(shí)的篩選藥物化合物的方法，而細(xì)胞培養(yǎng)的功能與生物體完全不同。它們還使我們能夠大規(guī)模地這樣做，這在小鼠等大型動(dòng)物身上是不可行的，也不符合道德標(biāo)準(zhǔn)。”
通過這種方法，研究小組發(fā)現(xiàn)，抑制一種被稱為碳酸酐酶的酶——它對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞中的酸度水平很重要——有助于細(xì)胞擺脫tau蛋白的積累。它通過使溶酶體——“細(xì)胞的焚化爐”——移動(dòng)到細(xì)胞表面，在那里它們與細(xì)胞膜融合并“吐出”tau蛋白。
圖2 甲氧卡巴醇改善了斑馬魚模型中tau誘導(dǎo)的毒性，并降低了過度磷酸化和不溶性tau水平
當(dāng)研究小組對(duì)攜帶tau蛋白P301S人類致病突變基因的小鼠進(jìn)行甲基唑胺測(cè)試時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，與未治療的小鼠相比，接受藥物治療的小鼠在記憶任務(wù)中表現(xiàn)更好，認(rèn)知表現(xiàn)也有所改善。
對(duì)小鼠大腦的分析表明，與未治療的小鼠相比，它們確實(shí)有更少的tau蛋白聚集物，因此腦細(xì)胞的減少也更少。
同樣來自劍橋醫(yī)學(xué)研究所和英國癡呆癥研究所的合著者Farah Siddiqi博士說：“我們很高興地看到，在我們的小鼠研究中，甲基唑胺降低了大腦中tau蛋白的水平，并防止其進(jìn)一步積聚。這證實(shí)了我們?cè)谑褂冒唏R魚病變模型篩選碳酸酐酶抑制劑時(shí)所顯示的結(jié)果。”
甲巰咪唑胺有望成為一種急需的藥物，幫助防止大腦中危險(xiǎn)的tau蛋白的積累。雖然我們只研究了它在斑馬魚和小鼠身上的效果，所以它還處于早期階段，但我們至少知道這種藥物在病人身上的安全性。如果我們從零開始使用一種未知的藥物化合物，這將使我們能夠更快地進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
來自英國癡呆癥研究所和劍橋大學(xué)劍橋醫(yī)學(xué)研究所的Rubinsztein教授說：“這表明我們可以利用斑馬魚來測(cè)試現(xiàn)有藥物是否可以重新用于治療不同的疾病，這可能會(huì)大大加快藥物發(fā)現(xiàn)過程。”
該團(tuán)隊(duì)希望在不同的疾病模型上測(cè)試甲基唑胺，包括以易聚集蛋白積聚為特征的更常見的疾病，如亨廷頓氏病和帕金森病。
參考資料
[1] Carbonic anhydrase inhibition ameliorates tau toxicity via enhanced tau secretion
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