突破！中山大學舒躍龍團隊首次發現，MX1罕見變異增加人類對H7N9病毒易感性

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-08-30 12:34:00【大中小】

禽流感病毒H7N9是一種人畜共患禽流感病毒（IAV），它很少蔓延到人類體內，但一旦發生，死亡率就超過30%，遠超嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。職業家禽飼養者是H7N9的高風險感染者，但僅占所有病例的7%，且尚未觀察到H7N9在人類之間的持續傳播，說明宿主基因在病毒易感性中起著重要作用。

中山大學公共衛生學院的舒躍龍團隊對此展開了研究，采用病例對照研究方法，共納入217例H7N9禽流感確診病例和116例與確診病例具有流行病學關聯的職業暴露人群對照，通過全基因組測序和基因關聯分析，首次發現人MX1基因稀有變異可能增加人感染H7N9禽流感病毒風險。這一重大突破近日發表在Science期刊上。

DOI: 10.1126/science.abg5953

抗粘液病毒基因（Myxovirus resistant, Mx）是最早發現的干擾素誘導的抗病毒基因之一，人MX1基因可編碼人抗黏液病毒蛋白A(Human myxovirus resistance protein A, MxA)，MxA蛋白屬于動態蛋白超家族的一類大分子GTPase，對多種RNA病毒和DNA病毒具有抗病毒作用，包括甲型流感病毒和乙型肝炎病毒等。

研究團隊在H7N9禽流感病例中共發現了17個MX1稀有變異。體外感染實驗和流感聚合酶活性檢測表明，其中14個變異會影響蛋白功能，而且這14個攜帶突變的MxA蛋白不僅失去對H7N9禽流感病毒的抑制作用，也失去對H7N7和H5N1禽流感病毒的抑制作用，同時也失去對pdmH1N1流感的抑制作用。因此，當暴露在高病毒載量下，具有這種遺傳脆弱性的個體可能成為傳播新流感病毒亞型的嚴峻考驗。

H7N9患者中突變導致MxA喪失抗病毒活性

針對217例H7N9禽流感確診病例的測序結果顯示，H7N9病例攜帶的MX1稀有突變全部為雜合突變，而MxA的抗病毒活性需要寡聚才能發揮。因此，作者推測，失活的MxA變種可能對協同表達的WT MxA發揮主導負作用。

免疫共沉淀分析證實，所有失活性的MxA錯義變體均與WT MxA發生物理相互作用。將突變p.M527D被引入選定的MxA變種中，以禁用其寡聚能力，發現這些單體變異不能與WT MxA結合，也不再干擾WT MxA的抗病毒活性。由此可知，非活性MxA錯義變異雜合攜帶者由于形成非功能性MxA雜寡聚體，在表型上具有MxA缺陷。在這17個MX1稀有突變中有12個失去抗病毒活性，同時對野生型MxA的抗病毒功能具有顯性負效應。