突破！中山大學(xué)舒躍龍團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，MX1罕見變異增加人類對(duì)H7N9病毒易感性

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-08-30 12:34:00【大中小】

禽流感病毒H7N9是一種人畜共患禽流感病毒（IAV），它很少蔓延到人類體內(nèi)，但一旦發(fā)生，死亡率就超過30%，遠(yuǎn)超嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。職業(yè)家禽飼養(yǎng)者是H7N9的高風(fēng)險(xiǎn)感染者，但僅占所有病例的7%，且尚未觀察到H7N9在人類之間的持續(xù)傳播，說明宿主基因在病毒易感性中起著重要作用。

中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的舒躍龍團(tuán)隊(duì)對(duì)此展開了研究，采用病例對(duì)照研究方法，共納入217例H7N9禽流感確診病例和116例與確診病例具有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的職業(yè)暴露人群對(duì)照，通過全基因組測(cè)序和基因關(guān)聯(lián)分析，首次發(fā)現(xiàn)人MX1基因稀有變異可能增加人感染H7N9禽流感病毒風(fēng)險(xiǎn)。這一重大突破近日發(fā)表在Science期刊上。

DOI: 10.1126/science.abg5953

抗粘液病毒基因（Myxovirus resistant, Mx）是最早發(fā)現(xiàn)的干擾素誘導(dǎo)的抗病毒基因之一，人MX1基因可編碼人抗黏液病毒蛋白A(Human myxovirus resistance protein A, MxA)，MxA蛋白屬于動(dòng)態(tài)蛋白超家族的一類大分子GTPase，對(duì)多種RNA病毒和DNA病毒具有抗病毒作用，包括甲型流感病毒和乙型肝炎病毒等。

研究團(tuán)隊(duì)在H7N9禽流感病例中共發(fā)現(xiàn)了17個(gè)MX1稀有變異。體外感染實(shí)驗(yàn)和流感聚合酶活性檢測(cè)表明，其中14個(gè)變異會(huì)影響蛋白功能，而且這14個(gè)攜帶突變的MxA蛋白不僅失去對(duì)H7N9禽流感病毒的抑制作用，也失去對(duì)H7N7和H5N1禽流感病毒的抑制作用，同時(shí)也失去對(duì)pdmH1N1流感的抑制作用。因此，當(dāng)暴露在高病毒載量下，具有這種遺傳脆弱性的個(gè)體可能成為傳播新流感病毒亞型的嚴(yán)峻考驗(yàn)。

H7N9患者中突變導(dǎo)致MxA喪失抗病毒活性

針對(duì)217例H7N9禽流感確診病例的測(cè)序結(jié)果顯示，H7N9病例攜帶的MX1稀有突變?nèi)繛殡s合突變，而MxA的抗病毒活性需要寡聚才能發(fā)揮。因此，作者推測(cè)，失活的MxA變種可能對(duì)協(xié)同表達(dá)的WT MxA發(fā)揮主導(dǎo)負(fù)作用。

免疫共沉淀分析證實(shí)，所有失活性的MxA錯(cuò)義變體均與WT MxA發(fā)生物理相互作用。將突變p.M527D被引入選定的MxA變種中，以禁用其寡聚能力，發(fā)現(xiàn)這些單體變異不能與WT MxA結(jié)合，也不再干擾WT MxA的抗病毒活性。由此可知，非活性MxA錯(cuò)義變異雜合攜帶者由于形成非功能性MxA雜寡聚體，在表型上具有MxA缺陷。在這17個(gè)MX1稀有突變中有12個(gè)失去抗病毒活性，同時(shí)對(duì)野生型MxA的抗病毒功能具有顯性負(fù)效應(yīng)。

抗病毒無(wú)活性MxA異源寡聚體的形成導(dǎo)致顯性負(fù)效應(yīng)

這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了MX1基因稀有變異可以增加人感染禽流感病毒的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果解釋了在相同暴露條件下，只有少數(shù)人會(huì)感染H7N9禽流感病毒這一流行病學(xué)現(xiàn)象。同時(shí)MX1變異均為稀有變異，在人群中的變異頻率小于0.5%，間接提示H7N9禽流感病毒目前導(dǎo)致流感大流行的風(fēng)險(xiǎn)較低。

這項(xiàng)研究為基于MX1的抗病毒防御在控制人類人畜共患病IAV動(dòng)物感染中的關(guān)鍵作用提供了遺傳證據(jù)。同時(shí)也為高危人群監(jiān)測(cè)提供了科學(xué)依據(jù)，進(jìn)一步推動(dòng)傳染病精準(zhǔn)防控。