《自然》：突變的RAS開關在癌癥中沒有斷裂，而只是有缺陷

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-11-04 11:18:00【大中小】

摘要：最近的發現可能會導致一類新的藥物對抗由RAS突變引起的癌癥。

每年，超過300萬人被診斷患有由三種ras家族基因突變驅動的癌癥：KRAS、NRAS和HRAS。ras家族突變與許多類型的癌癥有關。

KRAS突變存在于胰腺癌、結直腸癌、肺癌和某些類型的卵巢癌中。NRAS突變常見于黑色素瘤、急性髓性白血病和甲狀腺癌。HRAS突變常見于膀胱癌、頭頸癌和某些類型的皮膚癌。

圖1 突變RAS對GTP水解的藥理學恢復

現在，MSK的一個研究小組已經確定了一種治療方法，在臨床前模型中顯示出了希望。在一項新的研究中，來自皮羅·利托醫學博士實驗室的科學家們證明，某些抑制劑可以使由促進癌癥生長的突變引起的失控信號短路。他們的研究結果發表在2024年10月30日的《自然》雜志上，這是世界領先的科學期刊之一。

RAS是一種分解核苷酸GTP的細胞酶。在這樣做的過程中，它就像一個分子開關，打開和關閉細胞的生長能力。突變——或者說是DNA密碼中的錯誤——破壞了RAS分解GTP的能力，導致它被困在一個“打開”的位置。RAS開關歷來被認為在癌癥中被破壞，從而導致細胞不受控制地生長。

長期以來，科學家們一直在努力尋找抑制突變RAS的藥物。針對某種形式的RAS的藥物最近被批準用于治療肺癌或結直腸癌患者。這些藥物通過阻止RAS與其他蛋白質的相互作用而起作用——無論是調節RAS的蛋白質，還是介導其致癌作用的蛋白質。自從幾十年前發現RAS突變以來，科學家們一直在尋找專門修復突變引起的核苷酸分解缺陷的方法。然而，事實證明這是非常難以實現的。

在過去的幾年里，我們的工作表明，突變的RAS開關在癌癥中沒有斷裂，而只是有缺陷。我們還發現一些細胞蛋白可以關閉RAS開關。這些研究引導我們尋找可能修復有缺陷的RAS開關的藥理學方法。

在實驗室成員Antonio Cuevas-Navarro博士和Yasin Pourfarjam博士的領導下，我們現在已經確定了一種這樣的方法，可以通過刺激這些突變蛋白質分解核苷酸的能力來恢復它們的正常功能。

這一發現的意義是什么？

這一發現意義重大，因為它可能改變治療由RAS突變驅動的癌癥的方法。這種新方法不是被動地阻斷RAS——這是迄今為止最常用的方法——而是利用蛋白質的自然功能，旨在糾正導致癌癥生長的缺陷。恢復這種蛋白質自我關閉的能力可以使治療更具針對性和有效性。

我們的發現也拓寬了藥物開發的可能性。通過專注于重新激活正常的生物過程，而不是抑制它，我們可能能夠創造出對癌細胞更有特異性、對健康細胞更溫和的治療方法。我們的希望是，它可能被證明是一種思考如何治療這些類型癌癥的新方法。

下一步是什么？

我們發現的能夠恢復RAS自然功能的化合物被稱為三復合物抑制劑，它們目前正在肺癌、結直腸癌或胰腺癌患者中進行臨床試驗，這些患者攜帶RAS突變。雖然這些試驗的早期報告令人樂觀，但重要的是要注意，試驗處于早期階段，目前正在進行中。

我們接下來的步驟是確定這些新發現的抑制劑的功能是否會調節接受這些藥物治療的患者的反應。這一新的機制可能會幫助我們了解耐藥性是如何產生的，并確定更好的治療效果的策略。同樣值得注意的是，對某些類型的突變RAS蛋白的影響比其他類型更強。我們目前正在進一步探索這種效應，因為它可能有助于確定針對特定突變的量身定制的治療策略。

在更大的范圍內，我們相信這項研究可以為開發一類刺激GTP分解的新型藥物奠定基礎。這是科學家們幾十年來一直在努力完成的事情，如果成功，可以改善數百萬因這些突變而患癌癥的人的護理。

參考資料

[1] Pharmacologic restoration of GTP hydrolysis by mutant RAS