《Nature》控制細胞行動的新技術
摘要：科學家的目標是控制細胞對環境作出反應的過程。
細胞的一個基本功能是它們對環境作出反應。因此，科學家的目標是控制這一過程，使細胞對它們想要的東西做出反應，這是有道理的。
實現這一目標的途徑之一是細胞受體，它的功能就像細胞上的點火槽，需要鑰匙——比如特定的激素、藥物或抗原——來啟動特定的細胞活動。已經有一些合成受體讓我們對這一系列事件有一定的控制，最著名的是CAR-T細胞癌癥治療中使用的嵌合抗原受體。但是現有的合成受體在它們能接受的鍵的種類和它們能觸發的活動上是有限的。
現在，在12月4日發表在《Nature》雜志上的一篇論文中，斯坦福大學的研究人員已經開發出一種新的合成受體，可以容納更廣泛的輸入，并產生更多樣化的輸出。
圖1 用于細胞行為可編程傳感和控制的合成GPCR這項創新被稱為“可編程抗原門控G蛋白偶聯工程受體”（PAGER），圍繞G蛋白偶聯受體構建。G蛋白偶聯受體是人體中一組超過800種的蛋白質，它們可以打開細胞內的分子開關，即G蛋白，來控制許多重要功能。研究人員通過成功地控制神經元活動，觸發免疫反應，并在實驗室實驗中提供治療，證明了PAGER的多功能性。
醫學院遺傳學教授和人文科學學院生物學教授，也是該論文的資深作者Alice Ting說：“我認為，無論是在G蛋白偶聯受體生物學領域，還是在合成電路或基于細胞的治療領域，PAGER都有潛在的影響。當你推出一項技術時，看到人們以你從未想象過的方式創造性地使用和改造這項技術總是令人興奮的。還有更多的可能性。”
鑰匙
雖然G蛋白偶聯受體可以激活各種細胞活動，但研究人員之前一直避免將其用于可編程應用，因為定制它們的“鑰匙”是具有挑戰性的，實際上需要研究人員指導受體的進化數年才能創造出一種理想的選擇。
“正常情況下，G蛋白偶聯受體可以被特定的小分子激活，這些小分子結合在受體的口袋里，”Ting實驗室的博士后、該論文的共同主要作者Nicholas Kalogriopoulos解釋說。“從本質上講，我們所做的就是融合一些阻擋口袋的東西，只有當它與你選擇的東西結合時，它才會打開。”
換句話說，研究人員增加了一層安全性——一種納米體與肽拮抗劑結合——來保護點火。就像車主考慮是否把車借給朋友一樣，納米體和肽拮抗劑只允許在特定條件下插入鑰匙。這種配置不僅限制了對受體的訪問，而且還使換出“所有者”以更改訪問標準成為可能。這種模塊化與G蛋白的豐富影響相結合，意味著PAGER可以實現令人難以置信的細胞反應多樣性。
圖2 PAGER的設計與優化
為了測試PAGER的速度，研究人員與斯坦福醫學院神經外科和神經科學教授Ivan Soltesz和北京大學博雅教授Yulong Li合作，他們都是這篇論文的共同作者。
“斯坦福大學非常協作的環境加快了這項研究。我認為這確實導致了實驗和項目的成功，”Ting驗室的博士后、論文的共同第一作者Reika Tei說。
在實驗室實驗中，研究人員使用PAGER改變細胞培養和小鼠大腦部分的神經元活性，控制T細胞遷移，改變巨噬細胞（一種免疫細胞）的炎癥狀態，并分泌治療性抗體以響應腫瘤抗原的存在。
Ting說：“我們并沒有期望所有的四個應用程序都能馬上工作，但它們確實做到了，這讓我對這項技術感到非常滿意。我們沒有嘗試過任何應用程序，但它不起作用——這并不是對每個人都有效的承諾——但它很強大。”
PAGER的下一步包括探索不同的應用，簡化其結構，增強其自主操作的能力，例如在受體結合時自動輸送藥物。盡管仍處于早期階段，但研究人員對PAGER的潛力充滿信心，特別是當其他實驗室開始對它進行實驗時。
Kalogriopoulos說：“我們已經使PAGER易于編程，我們很想把它應用到各種各樣的地方，但我們沒有這方面的專業知識。我們需要真正研究特定疾病生物學或細胞功能的人，因為他們知道適當的輸入和輸出。所以我對人們接受并開始使用它感到非常興奮。
參考資料
[1] Synthetic GPCRs for programmable sensing and control of cell behaviour
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此文關鍵字：PAGER
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