Broad研究所創建了一種新的方法來靶向和糾正與疾病相關的蛋白質
摘要：研究人員采用了一種新的方法，建立了一個非常多樣化的分子化合物集合。
在過去的二十年里，大量的基因研究已經將成千上萬的DNA變異與成千上萬的人類特征和疾病聯系起來。然而，由于缺乏精確的分子工具，糾正這些變異對治療疾病的影響一直受到阻礙。
麻省理工學院博德研究所、哈佛大學、麻省總醫院和哈佛大學的研究人員采用了一種新的方法，建立了一個非常多樣化的分子化合物集合，可以以新的方式挖掘那些針對疾病相關基因變異的分子化合物。由于創新的化學方法，該文庫包含了超過300萬種化合物，這些化合物被設計成將兩種蛋白質結合在一起，并使用一種作為屏障來穩定另一種并逆轉其與疾病相關的影響。
圖1 FKBP12招募化學誘導鄰近DNA編碼文庫的開發及其在自噬增強劑中的應用從他們的文庫中，研究小組發現了一種化合物，它可以靶向一些克羅恩病患者體內改變的蛋白質，并表明它可以逆轉這種變異對細胞的有害影響。這種方法可能用于招募具有其他功能作用的蛋白質，或僅在某些細胞類型或組織中靶向疾病風險因素。
這項新研究發表在《Cell Chemical Biology》雜志上。
“小分子化學的進步給了我們一個真正的機會，讓我們能夠找到精確的方法來糾正、修改或激活基因變異，”Ramnik Xavier說，他是Broad研究所的核心成員、免疫學項目主任、傳染病和微生物組項目聯合主任。“在這項研究中，我們已經建立了對這種克羅恩病變體的機制理解，以產生一個強大的化學工具箱來糾正這種變體，同時保持基因的功能。”
Xavier也是哈佛醫學院和馬薩諸塞州總醫院的教授，他與共同資深作者Stuart Schreiber （Broad的創始核心研究所榮譽成員）和第一作者Zher Yin Tan（哈佛大學化學與化學生物學系的研究生，師從Schreiber和Xavier）一起領導了這項工作。
一組新的膠水
在尋找以新方式改變疾病相關蛋白質的化合物的過程中，研究人員開發了所謂的接近化學誘導劑，即CIPs，其中包括分子膠和雙功能化合物。這些化合物將細胞中兩種通常不會相互發現的蛋白質結合在一起——一種是“目標”蛋白質（通常是在疾病中發生改變的蛋白質），另一種是對目標有一定影響的“呈現”蛋白質。到目前為止，大多數CIP文庫都旨在觸發功能失調的蛋白質被細胞自身的廢物處理機制降解，從而減少其致病作用。
在這項新研究中，研究人員的目標是建立一個多樣化的潛在CIPs庫，這些CIPs可以做一些除了降解目標蛋白質之外的事情。對于他們的呈遞蛋白，他們選擇了FKBP12，這是一種在人類細胞中豐富的蛋白質。研究小組假設，當與CIP結合時，FKBP12可能會作為一個屏障，保護目標蛋白免受酶的破壞，從而有效地穩定它。對于一些與疾病相關的蛋白質，這可能足以恢復它們的正常功能，作為一種治療疾病的方法。
圖2 文庫設計與合成
該團隊的目標是通過生成大量可能識別和結合目標蛋白質的分子成分，來覆蓋盡可能多的“化學空間”。每種化合物還包括一個結合FKBP12的基序，因此它可以被招募到靶標上。此外，他們給每種化合物附加了一個獨特的DNA條形碼——這樣的“DNA編碼文庫”允許研究人員在一個單一的實驗屏幕上有效地收集數百萬到數十億的化合物。該團隊還探索了各種連接元件，將每個化合物的成分連接在一起，使用不同角度和長度的剛性連接件，而不是以前CIP庫中使用的長而軟的鏈連接件。
通過不同連接體和靶標結合元件的不同組合，該團隊生成了一個CIPs DNA編碼文庫（CIP-DEL庫），其中包含超過300萬種招募FKBP12的獨特化合物。為了證明他們的文庫在發現有用的新CIP方面的潛力，他們瞄準了一種與克羅恩病風險相關的基因變異ATG16L1 T300A。ATG16L1基因的一個作用是促進自噬，這是一個從細胞中清除有害細菌和廢物的關鍵過程。Xavier實驗室十年的工作表明，該基因的ATG16L1 T300A變體會損害自噬，因為它編碼的蛋白質更容易被caspase-3酶切割。因此，研究小組認為，用CIP保護蛋白質免受切割可以幫助恢復自噬，使細胞恢復到健康狀態。
在實驗篩選中，研究小組發現了一種與ATG16L1蛋白變體相互作用的化合物。通過在人類和小鼠細胞中的進一步測試，他們發現它穩定了蛋白質，保護它免受caspase-3的切割，并在不影響caspase-3活性的情況下逆轉自噬和其他細胞過程的損傷，caspase-3在整個人體細胞中起著其他關鍵作用。
“分子膠、DNA編碼文庫和化學蛋白質組學等新的化學方法有很大的潛力，”Xavier說。“當與人類遺傳學和深刻的機制理解相結合時，它們為我們提供了追求潛在的新治療策略的創新方法。”
研究人員的下一步目標是開發一種能在動物模型中起作用的化合物，這樣他們就可以進一步探索治療的機會。他們還希望看到其他人定制CIP-DEL庫，以針對不同的疾病變體，并招募具有其他功能的遞呈蛋白，例如破壞蛋白質相互作用或細胞內信號通路。通過選擇僅存在于特定細胞類型中的遞呈蛋白，一個信息庫可以揭示出CIP，這些CIPs通過僅改變受疾病影響的組織中的細胞而不是整個身體中的細胞，從而更加精確地發揮作用。
“我們的方法是一個即插即用的系統，”Tan說。“根據你想要追求的疾病和分子機制，你可以設計一個獨特的文庫來找到你正在尋找的化合物類型。我們有更多的化學領域要覆蓋，我們希望為治療工具箱做出貢獻，帶來干預人類疾病的新方法。”
參考資料
[1] Development of an FKBP12-recruiting chemical-induced proximity DNA-encoded library and its application to discover an autophagy potentiator
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