《Nature》脂肪肝為什么會導(dǎo)致肝癌？

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-01-06 12:44:00【大中小】

摘要：科學(xué)家們對肝癌的發(fā)展有了新的了解。

加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們對肝癌的發(fā)展有了新的了解，肝癌是世界上第六大最常見的癌癥，也是第四大癌癥死亡原因。這項(xiàng)發(fā)表在《Nature》雜志上的研究揭示了細(xì)胞代謝和DNA損傷之間復(fù)雜的相互作用，這種相互作用推動了脂肪肝疾病向癌癥的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)為預(yù)防和治療肝癌提供了新的途徑，并對我們了解癌癥的起源和飲食對我們DNA的影響具有重要意義。

肝癌的最常見形式肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)病率在過去二十年中增長了25-30%，其中大部分增長歸因于脂肪肝疾病的急劇增加，目前影響了25%的美國成年人。大約20%的脂肪肝患者有一種嚴(yán)重的疾病，稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），這大大增加了發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。然而，MASH如何轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟┥胁磺宄?/div>

圖1 FBP1控制衰老的脂肪性肝炎肝細(xì)胞的肝癌演變

加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系特聘教授Michael Karin博士說：“從脂肪肝到MASH再到肝癌是非常常見的情況，其后果可能是致命的。當(dāng)你患有MASH時(shí)，你要么最終會破壞你的肝臟，然后你需要一個(gè)新的肝臟，要么你會發(fā)展成經(jīng)常致命的肝癌，但我們?nèi)匀徊恢涝谶@個(gè)過程中亞細(xì)胞水平上發(fā)生了什么。”

研究人員將小鼠模型、人體組織標(biāo)本和數(shù)據(jù)庫結(jié)合起來，證明了富含脂肪和糖的誘導(dǎo)飲食會導(dǎo)致肝細(xì)胞的DNA損傷，導(dǎo)致它們進(jìn)入衰老狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，細(xì)胞仍然活著，代謝活躍，但不能再分裂。衰老是對各種細(xì)胞應(yīng)激源的正常反應(yīng)。在一個(gè)完美的世界里，衰老給了身體時(shí)間來修復(fù)損傷或消除受損細(xì)胞，以免它們被允許更廣泛地增殖并變成癌癥。

然而，正如研究人員發(fā)現(xiàn)的那樣，肝細(xì)胞（也稱為肝細(xì)胞）并不是這樣。在肝細(xì)胞中，一些受損細(xì)胞在這一過程中存活下來。

根據(jù)Karin的說法，這些細(xì)胞“就像定時(shí)炸彈，隨時(shí)可能再次開始增殖，最終變成癌細(xì)胞。”

“腫瘤DNA的全面基因組分析表明，它們起源于被MASH破壞的肝細(xì)胞，強(qiáng)調(diào)飲食誘導(dǎo)的DNA損傷與癌癥發(fā)展之間的直接聯(lián)系，”研究合著者、加州大學(xué)圣地亞哥分校細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)和生物工程副教授、加州大學(xué)圣地亞哥分校摩爾斯癌癥中心成員Ludmil Alexandrov博士補(bǔ)充道。

研究結(jié)果表明，開發(fā)新的藥物來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)DNA損傷可能是預(yù)防肝癌的一種很有前途的治療方法，特別是對于患有MASH的人。

圖2 FBP1、ALDOB和TP53在人類HCC中下調(diào)

Karin說：“在未來的治療中有一些可能性，但探索這些想法需要更多的時(shí)間和研究。一種假設(shè)是，高脂肪飲食可能導(dǎo)致細(xì)胞用于構(gòu)建和修復(fù)DNA的原材料失衡，我們可以使用藥物或營養(yǎng)化學(xué)物質(zhì)來糾正這些失衡。另一個(gè)想法是開發(fā)新的抗氧化劑，比我們現(xiàn)在擁有的抗氧化劑更有效和更具體，使用這些抗氧化劑可以幫助阻止或逆轉(zhuǎn)首先導(dǎo)致DNA損傷的細(xì)胞壓力。”

除了開辟肝癌治療的新途徑外，這項(xiàng)研究還為衰老和癌癥之間的關(guān)系提供了新的見解。

Karin說：“我們知道，衰老增加了幾乎所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，衰老與細(xì)胞衰老有關(guān)，但這帶來了一個(gè)悖論，因?yàn)樗ダ蠎?yīng)該是預(yù)防癌癥的。這項(xiàng)研究有助于揭示細(xì)胞在經(jīng)歷衰老后重新進(jìn)入細(xì)胞周期的潛在分子生物學(xué)，我們相信類似的機(jī)制可能在廣泛的癌癥中起作用。”

這些發(fā)現(xiàn)還有助于直接量化不良飲食對細(xì)胞代謝的有害影響，據(jù)Karin說，這可以用來幫助指導(dǎo)與脂肪肝有關(guān)的公共衛(wèi)生信息。

Karin說：“從長遠(yuǎn)來看，不良的快餐飲食和吸煙一樣危險(xiǎn)。人們需要明白，糟糕的飲食習(xí)慣不僅僅會改變一個(gè)人的外表。它們可以從根本上改變我們細(xì)胞的功能，直到它們的DNA。”

參考資料

[1] FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes