《Nature》免疫系統(tǒng)“自毀”：GZMK激活補(bǔ)體引發(fā)炎癥的全新機(jī)制

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-02-08 10:44:00【大中小】

摘要：免疫系統(tǒng)配備最強(qiáng)大的防御機(jī)制之一是補(bǔ)體系統(tǒng)。

我們的免疫系統(tǒng)配備了一系列防御措施，旨在檢測(cè)和消除有害威脅。其中最強(qiáng)大的防御機(jī)制之一是補(bǔ)體系統(tǒng)——一組在我們身體里巡邏的蛋白質(zhì)，時(shí)刻警惕著感染或受傷的跡象。如今，在補(bǔ)體系統(tǒng)首次被描述 100 多年后，麻省總醫(yī)院布里格姆的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為顆粒酶 K（GZMK）的蛋白質(zhì)會(huì)通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)來(lái)攻擊我們自身的組織，從而導(dǎo)致組織損傷和炎癥。他們的發(fā)現(xiàn)不僅重塑了人們對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)的理解，還開(kāi)辟了新的治療途徑，能夠?qū)ｉT阻斷自身免疫性和炎癥性疾病患者體內(nèi)這種有害的途徑。該研究結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志上。

圖1 顆粒酶K激活整個(gè)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)

“我們發(fā)現(xiàn)了一種激活補(bǔ)體系統(tǒng)的新方法，這種激活是由炎癥組織中豐富的細(xì)胞產(chǎn)生的酶驅(qū)動(dòng)的，具有重要的臨床意義。我們的工作突出了 GZMK 作為抑制多種疾病補(bǔ)體激活的有希望的治療靶點(diǎn)。與廣泛抑制補(bǔ)體激活的傳統(tǒng)療法不同，靶向這個(gè)目標(biāo)可以保留補(bǔ)體的抗微生物功能，同時(shí)特異性地抑制慢性炎癥組織中的這種有害途徑。”哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)講師、布萊根婦女醫(yī)院風(fēng)濕病、炎癥和免疫科Brenner實(shí)驗(yàn)室博士后 Carlos A. Donado 博士說(shuō)道，他也是該研究的主要作者。

這項(xiàng)工作是在哈佛醫(yī)學(xué)院布里格姆醫(yī)學(xué)教授Michael Brenner博士的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的，其研究動(dòng)機(jī)源于Brenner小組早些時(shí)候一個(gè)令人信服的觀察結(jié)果：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥滑膜中的大多數(shù) CD8+ T 細(xì)胞——以及各種炎癥疾病的受影響器官——會(huì)產(chǎn)生 GZMK，這是一種功能不明的蛋白質(zhì)。有趣的是，其他研究小組也發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、癌癥患者的病變組織中，甚至在老年人中，同樣的細(xì)胞群也高度富集。鑒于這些細(xì)胞及其產(chǎn)生的 GZMK 在炎癥組織中廣泛存在，研究小組懷疑它們可能在驅(qū)動(dòng)炎癥組織損傷中起著根本作用。

為了探索這一點(diǎn)，他們分析了 GZMK 的蛋白質(zhì)序列，并將其與其他人類蛋白質(zhì)進(jìn)行比較，以尋找其功能的線索。通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，他們證明 GZMK 能夠激活整個(gè)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)炎癥、招募免疫細(xì)胞和導(dǎo)致組織損傷的復(fù)雜效應(yīng)。

圖2 代表性流式細(xì)胞術(shù)門控

他們的研究進(jìn)一步揭示，在人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜中，GZMK 在補(bǔ)體激活豐富的區(qū)域富集。在兩種獨(dú)立的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬樣皮炎動(dòng)物模型中，與 GZMK 正常表達(dá)的小鼠相比，GZMK 基因敲除的小鼠明顯免受疾病的侵害，表現(xiàn)出關(guān)節(jié)炎、皮炎和補(bǔ)體激活的減少。“這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 GZMK 介導(dǎo)的補(bǔ)體激活在驅(qū)動(dòng)疾病中的關(guān)鍵作用，并強(qiáng)調(diào)了針對(duì)這一途徑的廣泛轉(zhuǎn)化潛力，有望為多種疾病狀態(tài)提供新的治療策略。”共同主要作者 Erin Theisen 醫(yī)學(xué)博士表示。

資深作者 Michael B. Brenner 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：“我們的研究結(jié)果為慢性炎癥如何在自身免疫和炎癥性疾病中觸發(fā)和維持提供了新的見(jiàn)解。展望未來(lái)，我們將繼續(xù)研究這一途徑對(duì)各種疾病的影響，并積極開(kāi)發(fā)針對(duì) GZMK 的抑制劑，希望為患有自身免疫性和炎癥性疾病的患者提供新的靶向治療方案。”

參考資料

[1] Granzyme K activates the entire complement cascade