《Cell》突破性研究推翻了“DNA環(huán)形成”的舊定律

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-01-22 13:20:00【大中小】

摘要：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，塑造我們DNA的蛋白質(zhì)機(jī)器可以改變方向。

來(lái)自代爾夫特、維也納和洛桑的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，塑造我們DNA的蛋白質(zhì)機(jī)器可以改變方向。到目前為止，研究人員認(rèn)為這些所謂的SMC馬達(dá)只能向一個(gè)方向移動(dòng)。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Cell》雜志上，是理解這些馬達(dá)如何塑造我們的基因組和調(diào)節(jié)我們的基因的關(guān)鍵。

圖1 SMC運(yùn)動(dòng)蛋白不對(duì)稱地?cái)D壓DNA并可以改變方向

DNA連接

“有時(shí)，細(xì)胞需要快速改變哪些基因應(yīng)該表達(dá)，哪些應(yīng)該關(guān)閉，例如對(duì)食物、酒精或熱量的反應(yīng)。為了關(guān)閉和打開(kāi)基因，細(xì)胞使用染色體結(jié)構(gòu)維護(hù)（SMC）馬達(dá)，就像開(kāi)關(guān)一樣連接DNA的不同部分，”第一作者Roman Barth解釋道。

代爾夫特理工大學(xué)的Roman Barth說(shuō)：“然而，SMC機(jī)器自然不知道要連接哪些部件。它們只是在DNA上的某個(gè)地方裝載，并開(kāi)始將其塑造成一個(gè)環(huán)，直到它們到達(dá)一個(gè)被迫停止的點(diǎn)。這就是為什么他們嚴(yán)重依賴于探索DNA兩側(cè)的能力來(lái)找到正確的停止標(biāo)志。”

齒輪箱

代爾夫特理工大學(xué)的生物物理學(xué)家現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，SMC馬達(dá)可以改變方向，這與之前認(rèn)為的可能相反。“我們的實(shí)驗(yàn)表明，SMCs暫時(shí)從一側(cè)拉DNA，然后切換方向從另一側(cè)拉DNA。通過(guò)這樣做，隨著時(shí)間的推移，它們可以將DNA從兩側(cè)拉入一個(gè)環(huán)。我們發(fā)現(xiàn)這對(duì)所有類型的SMC馬達(dá)都是正確的，其中有很多，”代爾夫特教授Cees Dekker說(shuō)。“你可以把它比作汽車的變速箱：通過(guò)手動(dòng)變速桿，你可以讓汽車前進(jìn)或后退。我們甚至在黏結(jié)蛋白SMC馬達(dá)蛋白中發(fā)現(xiàn)了‘齒輪桿’，即蛋白質(zhì)亞基NIPBL。”

圖2 SMC介導(dǎo)的DNA環(huán)擠出過(guò)程中穿插著環(huán)擴(kuò)散和環(huán)滑動(dòng)事件

令人印象深刻的納米技術(shù)

為了發(fā)現(xiàn)SMC馬達(dá)的反向齒輪，研究人員使用了一種先進(jìn)的自制顯微鏡來(lái)觀察單個(gè)DNA分子上的單個(gè)蛋白質(zhì)。這本身就是一項(xiàng)令人印象深刻的成就，正如Barth解釋的那樣：“單個(gè)細(xì)胞包含數(shù)百萬(wàn)種蛋白質(zhì)，而人體由數(shù)萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成。提取出一些蛋白質(zhì)，并能夠一個(gè)一個(gè)地‘觀察’它們，這是納米技術(shù)的一項(xiàng)了不起的壯舉，它涉及到納米尺度的成像——比人類頭發(fā)的寬度還小10萬(wàn)納米。”

神經(jīng)退行性疾病

“一旦我們了解了SMC分子馬達(dá)是如何塑造DNA的，我們可能會(huì)開(kāi)始問(wèn)，在癌癥和神經(jīng)變性疾病等疾病中，是什么出了問(wèn)題，更重要的是，如何糾正它，”Barth說(shuō)。“例如，神經(jīng)生殖疾病可能是懷孕早期基因失調(diào)的結(jié)果。事實(shí)上，有一些嚴(yán)重的疾病，如Cornelia de Lange綜合征，與SMCs有關(guān)，其中馬達(dá)可能無(wú)法在胚胎細(xì)胞內(nèi)正確切換。”

該研究最終解決了科學(xué)界對(duì)SMCs如何工作的各種相互矛盾的理論的困惑。早期的研究表明，SMCs只能嚴(yán)格地向一個(gè)方向移動(dòng)，而其他研究表明，它們同時(shí)從兩個(gè)方向吸收DNA。這一發(fā)現(xiàn)解決了這些爭(zhēng)議。

Barth：“發(fā)現(xiàn)SMC馬達(dá)之間的共性有助于集中和簡(jiǎn)化SMC研究領(lǐng)域。我們不再需要為每種類型的SMC蛋白尋找新的機(jī)制。它還將加速該領(lǐng)域向應(yīng)用科學(xué)的發(fā)展。我很高興看到這些知識(shí)進(jìn)入制藥公司、醫(yī)院，并最終進(jìn)入醫(yī)生的辦公室。”

參考資料

[1] SMC motor proteins extrude DNA asymmetrically and can switch directions