Cancer Discovery：KRAS誘導線粒體自噬來促進胰腺癌發展

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-07-10 09:39:00【大中小】

癌細胞在腫瘤的低能量環境中使用一種奇怪的繁殖策略：他們破壞了自己的線粒體！冷泉港實驗室(CSHL)的研究人員現在也知道了這個過程是如何發生的，為胰腺癌治療提供了一個有希望的新靶點。

為什么癌細胞想要破壞自己的線粒體功能？醫學博士Brinda Alagesan承認："這似乎非常違反直覺。"她是CSHL David Tuveson博士實驗室的成員。

根據Alagesan的觀點，要想知道癌細胞為什么會這樣做，最簡單的方法就是把線粒體看作動力裝置。"線粒體是細胞的動力源，"她說道。就像傳統的動力裝置一樣，線粒體也會產生污染。

Alagesan補充說："這些有害的副產品或污染物被稱為活性氧(ROS)。"其中很多會對細胞造成損害。我們相信，胰腺癌細胞(通過吞噬自身的線粒體)正在減少這些破壞性活性氧的產生，同時仍在制造足夠的能量進行增殖。"

這仍然是一個假設，但它可以解釋為什么胰腺癌細胞更容易發生自噬，一種形式的自噬或"自食"線粒體。

在《Cancer Discovery》雜志上，Alagesan和共同的主要作者Timothy Humpton博士描述了當一種叫做KRAS的蛋白質在胰腺腫瘤獨特的營養缺乏的環境中變得活躍時會發生什么。KRAS啟動了一個"信號級聯"，導致細胞吞噬自己的線粒體，葡萄糖和谷氨酰胺從剩余的線粒體轉移。這些轉移的營養物質被用來支持細胞分裂。

Alagesan解釋說："理想情況下，我們想要直接抑制促進KRAS蛋白的癌癥，但不幸的是，到目前為止還沒有人能夠以臨床相關的方式做到這一點。"

Tuveson團隊沒有直接阻止KRAS，而是跟蹤了KRAS激活后的蛋白信號級聯。他們發現了一種導致蛋白質NIX增加的途徑。NIX是觸發線粒體自噬的直接原因，而線粒體自噬對于癌細胞的增殖是至關重要的。

Alagesan說："小鼠實驗結果向我們表明，通過抑制NIX通路，我們可以阻止癌細胞以它們增殖所需的方式利用能量。"

Tuveson團隊現在將注意力轉向阻斷人類胰腺癌細胞中的NIX通路，并將其應用于臨床試驗的設計。

參考資料：

Timothy J Humpton et al.Oncogenic Kras induces Nix-mediated mitophagy to promote pancreatic cancerCancer Discovery. DOI： 10.1158/2159-8290.CD-18-1409

http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2019/06/28/2159-8290.CD-18-1409